骨肉腫におけるTGFβ応答性Mycスーパーエンハンサーの意義

TGFβ反应性Myc超级增强子在骨肉瘤中的意义

• 批准号: 21J22531
• 负责人: 上野 智也
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J22531/
• 关键词: 骨肉腫; Runx3; Myc; スーパーエンハンサー

骨肉腫発症のモデルマウスとして、骨芽細胞特異的p53KOマウス(OSマウス)が広く使用されており、本研究もこのマウスを用いて解析している。OSマウス由来の骨肉腫細胞(OS細胞)を腫瘍微小環境因子TGFβで刺激すると、Runx3を介したMycの過剰発現が誘導される。そこで、このMyc過剰発現に関わるゲノム上の重要な領域を探索する目的で、ATAC-SeqやH3K27ac-ChIP-Seq(クロマチン活性を検出)及びRunx3-ChIP-Seqを行ったところ、Myc遺伝子下流に存在する活性化領域(Mycスーパーエンハンサー; MycSE)を同定した。さらにモチーフ解析により、このMycSEにはRunxをはじめとした様々ながん関連転写因子が集積していることが示唆された。実際に、CRISPR/Cas9を用いたゲノム編集によってMycSEを欠失させたOS細胞では、TGFβ誘導性のMyc発現が抑制される。また、OS細胞を用いたChIP及びCoIPにより、MycSE上に、TGFβ誘導性に転写因子群が複合体を形成することも確認できた。以上のことから、MycSEはTGFβ誘導性に活性化し、転写装置の土台として機能すると考えられる。前述のMycSEが、OSマウスの骨肉腫発症・進展に与える影響を検証するために、CRISPR/Cas9を用いたゲノム編集により、MycSE欠損させたOSマウス(OS; MycSEΔ)を作製した。また、同様の目的でTgfbr2欠損OSマウス(OS; Tgfbr2fl/fl及びfl/+)を作製した。

Bone and meat disease, bone bud, p53KO, bone bud, bone The cause of OS infection is that bone and flesh cells (OS cells) are stimulated by micro-environmental factors TGF β, and Runx3 cells are introduced by Myc cells. There are important fields of exploration in important fields, such as the purpose of exploration, the H3K27ac-ChIP-Seq of ATAC-Seq, the activity of Runx3-ChIP-Seq, and the downstream of Myc. There are significant fields of activation (Myc activation, activity detection, MycSE). Please analyze the data, MycSE the data, Runx the data, and write the factor set to indicate that the data is instigated. International, CRISPR/Cas9

项目成果

Runx3 dysregulates Myc under p53 deficiency via TGFβ-responsive Myc enhancer during osteosarcomagenesis

在骨肉瘤发生过程中，Runx3 在 p53 缺乏的情况下通过 TGFβ 响应性 Myc 增强子调节 Myc

• 发表时间: 2021
• 作者: 上野智也;伊達悠貴;伊藤公成
• 通讯作者: 伊藤公成

Runx3 is required for oncogenic Myc upregulation in p53-deficient osteosarcoma

• DOI: 10.1038/s41388-021-02120-w
• 发表时间: 2021-11-22
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Otani, Shohei;Date, Yuki;Ito, Kosei
• 通讯作者: Ito, Kosei