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骨肉腫発症・進展におけるTGFβ誘導性Myc過剰発現の時空間的制御機構とその役割

TGFβ诱导Myc过表达的时空调控机制及其在骨肉瘤发病和进展中的作用

基本信息

批准号：
22K21066
负责人：
上野智也
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21066/
关键词：
骨肉腫 c-Myc Runx3 TGFβ p53 TGF-β

项目摘要

私たちは、一般的に使用されている骨肉腫モデルマウス(Osx-Cre;p53fl/fl)(OSマウス)を使用して、骨肉腫発症機序の解明に取り組んできた。先の研究により、その基本軸は、がん抑制遺伝子p53不活性下における転写因子Runx3によるMycの過剰発現誘導であることが判明した。本研究では、骨肉腫の発症・進展に影響を与える要因として、腫瘍微小環境因子TGFβに着目した。OSマウスから得られた骨肉腫細胞(OS細胞)にTGFβ刺激を与えたところ、Runx3を介したMycの過剰発現が誘導された。このOS細胞を用いて、さらに詳細に解析すると、Mycスーパーエンハンサー(MycSE)上には転写因子複合体が形成され、それによってMycの転写が促進するということがわかった。このMycSEを含めた転写因子複合体は、転写装置として機能すると考えられた。また、興味深いことにTGFβ刺激後、この転写因子の構成は時間経過に伴い変化している可能性が示唆された。この転写装置を不活性化させる目的で、Runx阻害薬やTGFβ阻害薬を使用したところ、この転写因子複合体の形成は阻害され、Mycの転写も抑制された。このMycSEの骨肉腫発症・進展への影響を検証すべく、MycSEを欠損させたOSマウス(OS;MycSEΔ)を作製した。同様に、TGFβの骨肉腫発症・進展への影響を検証すべく、TGFβ受容体を欠損させたOSマウス(OS;Tgfbr2fl/+)を作製した。

Private たちは、General use されているbone flesh swelling モデルマウス(Osx-Cre;p53 fl/fl)(OSマウス)をUseして、Osteosarcoma and rheumatoid arthritis mechanism program no explanation and take the groupんできた. First, we studied the factors that inhibit the expression of the basic axis, and the inactivation of p53, and found that the factor Runx3 was induced by Myc. This study focused on the factors affecting the development and progression of osteosarcoma and its main factors, including the microenvironmental factor TGFβ in tumors. OS cells (OS cells) are stimulated by TGFβ and stimulated by TGFβ, and Runx3 is introduced by Myc and induced by TGFβ.このOS cell use いて、さらにDetailed analysis すると、Mycスーパーエンハンサー(MycSE) The upper には転WRITE factor complex が forms され, それによってMycの転WRITE が promotes するということがわかった. MycSE contains the factor complex and the function of the writing device.また、The interest is deep and the いことにAfter stimulation of TGFβ, the composition of the この転WRITING factor is time-dependent and the possibility of changing the している shows the possibility. The purpose of deactivating the writing device is to use Runx blocker and TGFβ blocker.したところ, この転WRITE factor complex の formation は hinder され, Myc の転WRITE もされた.このMycSEのosteosarcoma・progressへのimpactを検证すべく、MycSEをlossさせたOSマウス(OS;MycSEΔ)をproducerした. Same as 様に, TGFβのosteosarcoidosis・progression and influenceを検证すべく, TGFβ receptor deficiencyさせたOSマウス(OS;Tgfbr2fl/+)をした.