骨肉腫発症・進展におけるTGFβ誘導性Myc過剰発現の時空間的制御機構とその役割

TGFβ诱导Myc过表达的时空调控机制及其在骨肉瘤发病和进展中的作用

• 批准号: 22K21066
• 负责人: 上野 智也
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K21066/
• 关键词: 骨肉腫; c-Myc; Runx3; TGFβ; p53; TGF-β

私たちは、一般的に使用されている骨肉腫モデルマウス(Osx-Cre;p53fl/fl)(OSマウス)を使用して、骨肉腫発症機序の解明に取り組んできた。先の研究により、その基本軸は、がん抑制遺伝子p53不活性下における転写因子Runx3によるMycの過剰発現誘導であることが判明した。本研究では、骨肉腫の発症・進展に影響を与える要因として、腫瘍微小環境因子TGFβに着目した。OSマウスから得られた骨肉腫細胞(OS細胞)にTGFβ刺激を与えたところ、Runx3を介したMycの過剰発現が誘導された。このOS細胞を用いて、さらに詳細に解析すると、Mycスーパーエンハンサー(MycSE)上には転写因子複合体が形成され、それによってMycの転写が促進するということがわかった。このMycSEを含めた転写因子複合体は、転写装置として機能すると考えられた。また、興味深いことにTGFβ刺激後、この転写因子の構成は時間経過に伴い変化している可能性が示唆された。この転写装置を不活性化させる目的で、Runx阻害薬やTGFβ阻害薬を使用したところ、この転写因子複合体の形成は阻害され、Mycの転写も抑制された。このMycSEの骨肉腫発症・進展への影響を検証すべく、MycSEを欠損させたOSマウス(OS;MycSEΔ)を作製した。同様に、TGFβの骨肉腫発症・進展への影響を検証すべく、TGFβ受容体を欠損させたOSマウス(OS;Tgfbr2fl/+)を作製した。

Private た ち は, general に use さ れ て い る flesh swelling モ デ ル マ ウ ス (Osx - Cre; p53fl/fl) (OS マ ウ ス) を use し て, flesh is swollen 発 machine sequence の interpret に group take り ん で き た. First の research に よ り, そ の basic shaft は, が ん inhibit heritage 伝 son p53 activity next に お け る planning write factor Runx3 に よ る Myc の through turning 発 now induced で あ る こ と が.at し た. In this study, で で, the occurrence and progression of bone and flesh abscesses に influence を and える key factors と て て, and the microenvironmental factor TGFβに of abscesses is closely related to た. OS マ ウ ス か ら have ら れ た flesh swollen cells (OS) に TGF beta stimulus を and え た と こ ろ, Runx3 を interface し た Myc の before turning 発 now が induced さ れ た. こ の OS cells を using い て, さ ら に detailed analytical す に る と, Myc ス ー パ ー エ ン ハ ン サ ー (MycSE) に は planning write factor complex が form さ れ, そ れ に よ っ て Myc の planning write が promote す る と い う こ と が わ か っ た. The <s:1> <s:1> MycSEを contains the めた転 writing factor complex <e:1> and the 転 writing device と すると て function すると examination えられた. Interests deep い ま た, こ と に TGF beta after stimulation, こ の planning write factor の constitute は time 経 に with い variations change し て い が る possibility in stopping さ れ た. こ の planning write device を no activation さ せ る purpose で, Runx resistance against 薬 や TGF beta resistance against 薬 を use し た と こ ろ, こ の planning write factor complex の form は resistance against さ れ, Myc の planning write も inhibit さ れ た. こ の MycSE の flesh is swollen, 発 disease progress, へ の influence を 検 card す べ く, MycSE を owe loss さ せ た OS マ ウ ス (OS; MycSE Δ) を cropping し た. With others in に, TGF beta の flesh swollen 発 disease progress へ の influence を 検 card す べ く, TGF beta を owed by let body damage さ せ た OS マ ウ ス (OS; Tgfbr2fl / +) を cropping し た.

项目成果

TGFβ signaling facilitates Myc upregulation by Runx in p53-deficient osteosarcoma development

TGFβ信号传导促进 Runx 在 p53 缺陷型骨肉瘤发展中上调 Myc

• 发表时间: 2022
• 作者: Kosei Ito;Tomoya Ueno;Shohei Otani;Yuki Date
• 通讯作者: Yuki Date

TGFβシグナルはp53欠損骨肉腫において、RunxによるMyc過剰誘導を促進する

TGFβ 信号传导促进 Runx 在 p53 缺陷型骨肉瘤中过度诱导 Myc

• 发表时间: 2022
• 作者: 上野智也;伊達悠貴;伊藤公成
• 通讯作者: 伊藤公成