Total synthesis of (+)-spirotenuipesine A and repair of nerve function by dual activation

スピロテヌイペシンAがグリア細胞（1321A1）に作用し、分泌が促進される神経栄養因子がNGFであるか否かを調べることとした。すなわち、抗NGF抗体を共存させた条件にて、グリア細胞に対してスピロテヌイペシンAを作用させ、分泌された物質をPC12細胞に作用させることで、分泌された物質に含まれる神経栄養因子様物質が、NGFであるか確かめた。その結果、抗NGF抗体の共存によっても、PC12細胞の突起伸展活性は抑制されなかった。コントロールとして行ったNGFを添加した系に、抗NGF抗体を加えたものでは、ほぼ突起伸展活性が抑制されたことから、スピロテヌイペシンAがグリア細胞に作用して、分泌を促進した神経栄養因子は、NGFで無いことが明らかとなった。さらに、ネオビブサニン類は、NGFの作用を増強し、神経突起伸展促進活性を示すことから、ネオビブサニン類共存下に、スピロテヌイペシンAより分泌された物質の活性を評価したところ、神経突起伸展促進活性は観測されなかった。この事実も、グリア細胞から分泌された活性物質がNGFで無いことを支持した。一方、グリア細胞からの分泌が知られているGDNFは、PC12細胞に対して、突起伸展活性を示さないことが明らかとなっており、GDNFも候補から外れた。neurotrophin-3、 neurotrophin-4もまた、グリア細胞からの分泌が知られており、これらがスピロテヌイペシンAにより、グリア細胞からの分泌を促進される活性物質である可能性も考えられる。一方、より高活性なスピロテヌイペシンA誘導体を創製する目的で、構造活性相関研究を行った。その結果、スピロテヌイペシンAに含まれる二つ水酸基とシクロヘキセン環が活性発現に必須であることが明らかとなった。この知見を基に、容易に合成可能なスピロテヌイペシンA類似体を新たに設計し、現在、その合成と活性評価を進めている。

スピロテヌイペシンAがグリア細胞（1321A1）に作用し、分泌が促進される神経栄養因子がNGFであるか否かを調べることとした。すなわち、抗NGF抗体を共存させた条件にて、グリア細胞に対してスピロテヌイペシンAを作用させ、分泌された物質をPC12細胞に作用させることで、分泌された物質に含まれる神経栄養因子様物質が、NGFであるか確かめた。その結果、抗NGF抗体の共存によっても、PC12細胞の突起伸展活性は抑制されなかった。コントロールとして行ったNGFを添加した系に、抗NGF抗体を加えたものでは、ほぼ突起伸展活性が抑制されたことから、スピロテヌイペシンAがグリア細胞に作用して、分泌を促進した神経栄養因子は、NGFで無いことが明らかとなった。さらに、ネオビブサニン類は、NGFの作用を増強し、神経突起伸展促進活性を示すことから、ネオビブサニン類共存下に、スピロテヌイペシンAより分泌された物質の活性を評価したところ、神経突起伸展促進活性は観測されなかった。この事実も、グリア細胞から分泌された活性物質がNGFで無いことを支持した。一方、グリア細胞からの分泌が知られているGDNFは、PC12細胞に対して、突起伸展活性を示さないことが明らかとなっており、GDNFも候補から外れた。neurotrophin-3、 neurotrophin-4もまた、グリア細胞からの分泌が知られており、これらがスピロテヌイペシンAにより、グリア細胞からの分泌を促進される活性物質である可能性も考えられる。一方、より高活性なスピロテヌイペシンA誘導体を創製する目的で、構造活性相関研究を行った。その結果、スピロテヌイペシンAに含まれる二つ水酸基とシクロヘキセン環が活性発現に必須であることが明らかとなった。この知見を基に、容易に合成可能なスピロテヌイペシンA類似体を新たに設計し、現在、その合成と活性評価を進めている。