DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) activity in regulation of hematopoietic stem and progenitor cells

DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 活性对造血干细胞和祖细胞的调节

• 批准号: 29098103
• 负责人: Professor Dr. Frank Rosenbauer
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Molekulare Tumorbiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/29098103?language=en
• 关键词: DNA; methyltransferase; DNMT1; activity; regulation

Durch die enormen Fortschritte in der Isolation, Charakterisierung und gezielten Manipulation von Stamm- und Vorläuferzellen stellt das hämatopoetische System ein ideales Model zur Untersuchung von grundlegenden Abläufen in der Zellentwicklung dar. Die Mechanismen, welche die Aktivitäten der frühen hämatopoetischen Zellen kontrollieren, sind mittlerweile relativ gut verstanden. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, dass Gene, die Zellentwicklung und ¿wachstum steuern, auch maßgeblich an der Entstehung von Krebs beteiligt sind. Das zunehmende Verständnis der Biologie von Stammzellen hat vor allem auch die Vorstellung über die Entstehung von Krebs revolutioniert. Man glaubt heute, dass, ebenso wie im gesunden Gewebe, auch innerhalb eines Tumors eine maligne Hierarchie herrscht, bei dem Tumorstammzellen den Ursprung des unkontrollierten malignen Wachstums bilden. Es ist deshalb von essentieller Bedeutung, diejenigen Schlüsselmechanismen genau zu verstehen, die Stammzelleigenschaften, wie die lebenslange Fähigkeit zur Selbsterneuerung, kontrollieren. Obwohl die Rolle von epigenetischer Chromatinregulation, vor allem durch DNA-Methylierung, in der Kontrolle von Zellentwicklung bereits gut erforscht ist, ist deren Funktion innerhalb der einzelnen zellulären Differenzierungsstadien noch weitgehend ungekannt. Ein besseres Verständnis darüber ist von vitalem Interesse auch für die Krebsmedizin, da fast alle Tumor veränderte DNA-Methylierungsmuster aufweisen. Wir beabsichtigen deshalb im beantragten Projekt die hämatopoetische Entwicklung in gezielt hergestellten Mausmutanten des DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) Genes, also dem Hauptenzym in der Katalyse von DNA-Methylierung, zu untersuchen. Als Mausmodelle verwenden wir konditionale DNMT1 knockout und DNMT1 hypomorphe Mäuse, sowie erstmalig generierte Tetrazyklin induzierbare DNMT1 transgene Tiere. Im Besonderen werden wir in diesen Mutanten den Effekt von veränderter DNMT1 Expression auf Aktivität und Funktion von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, wie Selbsterneuerung und Differenzierung, im Detail untersuchen. Darüber hinaus sollen die von DNMT1 kontrollierten genetischen Signalwege aufgeklärt werden.

在隔离、特性和对Stamm- und Vorläuferzellen的操纵方面，该系统是一个理想的模型，用于在Zellentwicklung中进行基础研究。Die Mechanismen，welche die Aktivitäten der frühen hämatopoetischen Zellen kontrollieren，sind mittlerweile relativ gut verstanden.在基因方面，它是一个很好的例子，它的活力和稳定性也很好，在克雷布斯身上也很好。Stammzellen的生物学研究成果也同样适用于克雷布斯的革命性研究。今天，人们看到的是，在不受控制的胃肠道肿瘤中，也有一个恶性肿瘤。Es ist deshalb von essentieller Bedeutung，diejenigen Schlüsselmechanismen genau zu verstehen，die Stammzelleigenschaften，wie die lebenslange Fähigkeit zur Selbsterneuerung，kontrollieren.通过DNA甲基化对表观遗传学染色质调节的作用，在控制染色体畸变方面的研究表明，这是一种更能理解的差异性遗传学的内在功能。Ein besseres Verständnis darüber ist von vitalem Interesse auch für die Krebsmedizin，da fast alle Tumor veränderte DNA-Methylierungsmuster aufweisen.我们正在研究DNA甲基转移酶1（DNMT 1）基因突变的基因工程，以及DNA甲基化酶基因突变的基因工程。通过DNMT 1基因敲除和DNMT 1基因低多态性的小鼠模型研究，我们首次用Tetrazyklin诱导了DNMT 1转基因小鼠。在此韦尔登我们将对DNMT 1表达的变异效应进行研究，包括自发性和差异性。因此，DNMT 1基因控制信号可以增强韦尔登。