DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) activity in regulation of hematopoietic stem and progenitor cells

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Durch die enormen Fortschritte in der Isolation, Charakterisierung und gezielten Manipulation von Stamm- und Vorläuferzellen stellt das hämatopoetische System ein ideales Model zur Untersuchung von grundlegenden Abläufen in der Zellentwicklung dar. Die Mechanismen, welche die Aktivitäten der frühen hämatopoetischen Zellen kontrollieren, sind mittlerweile relativ gut verstanden. Darüber hinaus hat es sich gezeigt, dass Gene, die Zellentwicklung und ¿wachstum steuern, auch maßgeblich an der Entstehung von Krebs beteiligt sind. Das zunehmende Verständnis der Biologie von Stammzellen hat vor allem auch die Vorstellung über die Entstehung von Krebs revolutioniert. Man glaubt heute, dass, ebenso wie im gesunden Gewebe, auch innerhalb eines Tumors eine maligne Hierarchie herrscht, bei dem Tumorstammzellen den Ursprung des unkontrollierten malignen Wachstums bilden. Es ist deshalb von essentieller Bedeutung, diejenigen Schlüsselmechanismen genau zu verstehen, die Stammzelleigenschaften, wie die lebenslange Fähigkeit zur Selbsterneuerung, kontrollieren. Obwohl die Rolle von epigenetischer Chromatinregulation, vor allem durch DNA-Methylierung, in der Kontrolle von Zellentwicklung bereits gut erforscht ist, ist deren Funktion innerhalb der einzelnen zellulären Differenzierungsstadien noch weitgehend ungekannt. Ein besseres Verständnis darüber ist von vitalem Interesse auch für die Krebsmedizin, da fast alle Tumor veränderte DNA-Methylierungsmuster aufweisen. Wir beabsichtigen deshalb im beantragten Projekt die hämatopoetische Entwicklung in gezielt hergestellten Mausmutanten des DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) Genes, also dem Hauptenzym in der Katalyse von DNA-Methylierung, zu untersuchen. Als Mausmodelle verwenden wir konditionale DNMT1 knockout und DNMT1 hypomorphe Mäuse, sowie erstmalig generierte Tetrazyklin induzierbare DNMT1 transgene Tiere. Im Besonderen werden wir in diesen Mutanten den Effekt von veränderter DNMT1 Expression auf Aktivität und Funktion von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, wie Selbsterneuerung und Differenzierung, im Detail untersuchen. Darüber hinaus sollen die von DNMT1 kontrollierten genetischen Signalwege aufgeklärt werden.