Expressionskontrolle des PU.1 Transkriptionsfaktors in Hämatopoese und Leukämie

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PU.1 ist ein für die Selbsterneuerung und Differenzierung hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen obligatorischer Transkriptionsfaktor, dessen Expression streng linienspezifisch reguliert wird. Störungen in dieser engen Expressionskontrolle können Leukämie induzieren. Die Mechanismen der PU.1 Expressionskontrolle sind jedoch noch unzureichend verstanden. In unseren publizierten Vorarbeiten konnten wir ein wichtiges distales cis-Element im PU.1 Gen auffinden, dessen gezielte Mutagenese in Mäusen zur reduzierten PU.1 Expression mit nachfolgender Leukämieentstehung führte. Unsere weiterführenden Untersuchungen deuten jedoch auf eine komplexere PU.1 Expressionskontrolle hin, an der zusätzliche Chromatinregionen beteiligt sind. Ziel des beantragten Projekts ist es, die funktionelle Rolle dieser neuen Regionen in der Regulation der PU.1 Genexpression zu charakterisieren und ihre Verwicklung in PU.1-induzierte Differenzierung und Tumorentstehung zu untersuchen. Detaillierte Kenntnisse über die dynamischen Regulationsmechanismen wichtiger Transkriptionsfaktoren auf Chromatinebene stellen eine Voraussetzung zur Entwicklung kausaler Therapien gegen Krankheiten dar, die aus dysregulierten Transkriptionsfaktoraktivitäten ursächlich hervorgehen.