固相ライブラリー戦略に基づくペプチド系天然物の精密構造制御と新機能創製

基于固相库策略的肽类天然产物的精准结构调控与新功能创造

• 批准号: 21K05286
• 负责人: 伊藤 寛晃
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05286/
• 关键词: 化合物ライブラリー; 天然物有機化学; 固相合成; 構造活性相関; 全合成

本研究は、ミトコンドリアに存在するFoF1-ATP合成酵素に対して作用する天然物を基盤とした新機能創成を目的とする。構造基盤とする天然物としては、FoF1-ATP合成酵素に結合し、ATP合成を阻害することが知られているエフラペプチンCを選択した。本ペプチド系天然物の効率的な固相全合成法の確立と、固相合成を活用した構造多様化戦略に基づき、エフラペプチンC類縁体群の構築と生物活性評価を実現することで、新規機能分子を創出することを目指す。今期は、前年度までに確立している天然物エフラペプチンCの固相合成法を応用し、複数の新規エフラペプチンC類縁体の合成を達成した。2-アミノイソ酪酸残基やピペコリン酸残基、特徴的なC末端構造を配列内に含む各類縁体は、天然物エフラペプチンCの固相合成と同様の担体や縮合条件を採用することで、効率的に構築することが可能であった。さらに、合成した新規類縁体群の統一的な生物活性評価を実施した。その結果、得られたエフラペプチンC類縁体群から、天然物よりも優れたがん細胞増殖抑制活性を示す化合物を見出した。また、β,β-ジアルキルα,β-不飽和アミノ酸残基を複数含有する複雑ペプチド系天然物ヤクアミドB、環状抗菌ペプチド系天然物であるライソシンEおよびWAP-8294A2の部分構造を改変した類縁体群の合成および生体分子との相互作用解析を実施し、新たな知見を得た。さらに、金属イオンとの相互作用能を有するペプチド系天然物ロイヒケリンCの固相合成法を確立した。

The purpose of this study is to create new functions for natural substances by the action of FoF1-ATP synthase in the presence of natural substances. The structure of the substrate and the enzyme binding to the ATP synthesis were studied. This paper describes the establishment of solid phase total synthesis method for the efficiency of natural substances, the application of solid phase synthesis, the construction of structural diversity strategy, the development of structure and biological activity evaluation of C-type protein groups, and the creation of new functional molecules. In this period, the solid phase synthesis method of natural substances was established, and the synthesis of natural substances was achieved. 2-Amino acid residues, amino acid residues, characteristic C-terminal structures, ligand sequences, solid phase synthesis of natural substances, homogeneous supports and condensation conditions are possible. A unified evaluation of biological activity of new synthetic species has been carried out. The results showed that the growth inhibition activity of natural substances was higher than that of natural substances. The structure of WAP-8294A2 and the synthesis of its class A and molecular interaction analysis of biological molecules have been improved. The interaction energy between metal and natural substances was established by solid phase synthesis.

项目成果

ロイヒケリンCの固相全合成研究

亮光素C的固相全合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 柿澤大夢;竹内碧;伊藤寛亮;井上将行
• 通讯作者: 井上将行

薬学部トピックス(2022/6/6)

药学院专题 (2022/6/6)

エフラペプチンCおよび類縁体の固相全合成と機能解析

efrapeptin C及其类似物的固相全合成及功能分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 林 元棋;伊藤 寛晃;井上 将行
• 通讯作者: 井上 将行

東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ

东京大学药学研究生院天然产物合成化学系主页

Synthetic Study of Delftibactin A

德尔夫巴汀A的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Aoi Takeuchi;Hiromu Kakizawa;Hiroaki Itoh;Masayuki Inoue
• 通讯作者: Masayuki Inoue