固相ライブラリー戦略に基づくペプチド系天然物の精密構造制御と新機能創製

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本研究は、ミトコンドリアに存在するFoF1-ATP合成酵素に対して作用する天然物を基盤とした新機能創成を目的とする。構造基盤とする天然物としては、FoF1-ATP合成酵素に結合し、ATP合成を阻害することが知られているエフラペプチンCを選択した。本ペプチド系天然物の効率的な固相全合成法の確立と、固相合成を活用した構造多様化戦略に基づき、エフラペプチンC類縁体群の構築と生物活性評価を実現することで、新規機能分子を創出することを目指す。今期は、前年度までに確立している天然物エフラペプチンCの固相合成法を応用し、複数の新規エフラペプチンC類縁体の合成を達成した。2-アミノイソ酪酸残基やピペコリン酸残基、特徴的なC末端構造を配列内に含む各類縁体は、天然物エフラペプチンCの固相合成と同様の担体や縮合条件を採用することで、効率的に構築することが可能であった。さらに、合成した新規類縁体群の統一的な生物活性評価を実施した。その結果、得られたエフラペプチンC類縁体群から、天然物よりも優れたがん細胞増殖抑制活性を示す化合物を見出した。また、β,β-ジアルキルα,β-不飽和アミノ酸残基を複数含有する複雑ペプチド系天然物ヤクアミドB、環状抗菌ペプチド系天然物であるライソシンEおよびWAP-8294A2の部分構造を改変した類縁体群の合成および生体分子との相互作用解析を実施し、新たな知見を得た。さらに、金属イオンとの相互作用能を有するペプチド系天然物ロイヒケリンCの固相合成法を確立した。