固相ライブラリー戦略に基づくペプチド系天然物の精密構造制御と新機能創製

基于固相库策略的肽类天然产物的精准结构调控与新功能创造

• 批准号: 21K05286
• 负责人: 伊藤 寛晃
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05286/
• 关键词: 化合物ライブラリー; 天然物有機化学; 固相合成; 構造活性相関; 全合成

本研究は、ミトコンドリアに存在するFoF1-ATP合成酵素に対して作用する天然物を基盤とした新機能創成を目的とする。構造基盤とする天然物としては、FoF1-ATP合成酵素に結合し、ATP合成を阻害することが知られているエフラペプチンCを選択した。本ペプチド系天然物の効率的な固相全合成法の確立と、固相合成を活用した構造多様化戦略に基づき、エフラペプチンC類縁体群の構築と生物活性評価を実現することで、新規機能分子を創出することを目指す。今期は、前年度までに確立している天然物エフラペプチンCの固相合成法を応用し、複数の新規エフラペプチンC類縁体の合成を達成した。2-アミノイソ酪酸残基やピペコリン酸残基、特徴的なC末端構造を配列内に含む各類縁体は、天然物エフラペプチンCの固相合成と同様の担体や縮合条件を採用することで、効率的に構築することが可能であった。さらに、合成した新規類縁体群の統一的な生物活性評価を実施した。その結果、得られたエフラペプチンC類縁体群から、天然物よりも優れたがん細胞増殖抑制活性を示す化合物を見出した。また、β,β-ジアルキルα,β-不飽和アミノ酸残基を複数含有する複雑ペプチド系天然物ヤクアミドB、環状抗菌ペプチド系天然物であるライソシンEおよびWAP-8294A2の部分構造を改変した類縁体群の合成および生体分子との相互作用解析を実施し、新たな知見を得た。さらに、金属イオンとの相互作用能を有するペプチド系天然物ロイヒケリンCの固相合成法を確立した。

这项研究旨在创建基于对线粒体中存在的FOF1-ATP合酶作用的天然产品的新功能。作为一种基于结构的天然产物，选择了与FOF1-ATP合酶结合并抑制ATP合成的Efrapeptin C。基于为天然肽建立有效的固相总合成方法，以及利用固相合成的结构多元化策略，我们旨在通过实现efrappeptin c Abalogues和BioActivity评估来创建新的功能分子。在这个财政年度，我们应用了天然产物Efrapeptin C的固相合成方法，该方法已建立到上一年，以实现多种新型Efrapeptin C类似物的合成。每个类似物都可以通过采用载体和缩合条件来有效地构造每个类似物，其中包含2-氨基异丁酸残基，pipecolic Acid残基和独特的C末端结构，类似于与天然产物Efrapeptin C的固体合成相似的固定相。结果，获得的一组efrappeptin c类似物发现了比天然产物表现出优质癌细胞增殖活性的化合物。另外，通过与基于复杂肽的天然产物的部分结构合成类似物的合成，从而获得了新发现生物分子，以获取新发现。此外，已经确定了具有与金属离子相互作用的能力的基于肽的天然产物Leuhichelin C的固相合成方法。

项目成果

ロイヒケリンCの固相全合成研究

亮光素C的固相全合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 柿澤大夢;竹内碧;伊藤寛亮;井上将行
• 通讯作者: 井上将行

薬学部トピックス(2022/6/6)

药学院专题 (2022/6/6)

東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ

东京大学药学研究生院天然产物合成化学系主页

エフラペプチンCおよび類縁体の固相全合成と機能解析

efrapeptin C及其类似物的固相全合成及功能分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 林 元棋;伊藤 寛晃;井上 将行
• 通讯作者: 井上 将行

Synthetic Study of Delftibactin A

德尔夫巴汀A的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Aoi Takeuchi;Hiromu Kakizawa;Hiroaki Itoh;Masayuki Inoue
• 通讯作者: Masayuki Inoue