スルファチド類縁体の構造活性相関研究：新規作用機序インフルエンザ薬創製の基盤構築

硫苷脂类似物构效关系研究：为创造新作用机制流感药物奠定基础

基本信息

批准号：
21K05297
负责人：
八須匡和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

スルファチド (3-O-硫酸化ガラクトシルセラミド) は、生体内に普遍的に存在する糖脂質であり、インフルエンザ感染時にウイルスの産生を促進させている。この働きはスルファチドとウイルスタンパク質であるヘマグルチニン (HA) の相互作用に起因する。本研究ではこの相互作用に着目し、アニオン原子団である硫酸基を鍵とした種々のスルファチド類縁体を化学合成し、これまで不明確であったスルファチドとHA間の構造活性相関を調査し、その作用メカニズムについて分子レベルでの理解を目指す。同時に、スルファチドとHAの結合を阻害する類縁体について、既存薬とは異なる作用機序をもった新規インフルエンザウイルス増殖阻害剤として応用する基盤を構築する。本年度はアグリコンをトリメチルシリルエチル基とした天然型および3位リン酸型のスルファチド類縁体のスケールアップ合成および3位デオキシ型類縁体の合成に着手した。出発原料のメチル α-D-ガラクトピラノシドに対して、スズアセタールを介したベンジル化を行い、3位のみをベンジルエーテル保護したガラクトース誘導体を得た。保護基を入れ替えた後に3位のヒドロキシ基をS-メチルキサンテートおよびチオカルボニルイミダゾレートに変換した。それぞれの化合物に対してラジカルによる還元を行った結果、S-メチルキサンテート誘導体からの3位デオキシ化誘導体の収率が良好であった。得られたデオキシ化誘導体に対してアセトリスを行い、テトラアセタート体へと変換した。現在はこの類縁体のアグリコンをトリメチルシリルエタノールとするための合成を進めている。

亚硫酸硫化物（3-O硫化的半乳糖基酰胺）是一种糖脂，它普遍存在体内并促进流感感染期间病毒的产生。该功能是由于硫化物与病毒蛋白血凝素（HA）的相互作用所致。这项研究重点是这种相互作用，并将化学与硫酸盐基团，阴离子原子基团（作为钥匙）进行化学合成各种磺胺类似物，并研究了硫化物和HA之间的先前不清楚的结构 - 活性关系，并旨在了解分子水平上的作用机理。同时，我们将为应用类似物的应用建立基础，这些类似物抑制硫化物和HA作为新型流感病毒生长抑制剂的结合，其作用机理与现有药物不同。今年，我们开始扩大自然和3位磷酸盐硫酸盐类似物的合成，作为三甲基二甲基甲基基团，并合成3位脱氧类似物的合成。起始材料，甲基α-D-半乳吡喃糖苷，通过锡乙酰胺偶联以获得半乳糖衍生物，仅由苄基醚保护的第3个位置。替换保护组后，位置3处的羟基被转换为s-甲基黄铁矿和硫代氨基苯二甲酸酯。由于每种化合物的自由度还原，从s-甲基二烷基衍生物的3位脱氧衍生物的产率非常出色。将所得的脱氧衍生物进行分解并转化为四乙酸。目前，正在进行合成，以使该类似物的糖苷酮进入三甲基甲醇。