天然物コネクティッド型分子の一斉合成と未開拓天然有機分子の能動的発掘

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2022年度は、天然物抽出物を基質とした多成分連結型Ugi反応を用いて合成した各種天然物様分子と天然物コネクティッド型分子の生物活性評価を実施した。その結果、これらの分子がαーキモトリプシン阻害活性、あるいは栄養飢餓耐性解除戦略に基づく抗がん活性を示すことが明らかとなった。さらに、Ugi反応を利用した天然物様分子の合成研究を進める過程で、難攻不落とされる「アンモニア-Ugi反応」の存在に着目し、その開発研究に着手した。アンモニア-Ugi反応は、アルデヒドまたはケトン、イソニトリル、カルボン酸、アンモニアの4成分連結反応であり、α-アシルアミノアミド（α-アミノ酸誘導体）のワンポット合成法として知られている。しかしながら、アンモニア-Ugi反応は、アンモニアの取り扱いの難しさに加えて、塩基性のアンモニアに起因する副反応や、反応中間体であるN-無置換イミンの不安定性及びそれに起因したPasserini付加体（アルデヒドまたはケトン、イソニトリル、カルボン酸の3成分連結体）の副生等が原因でおしなべて低収率であり、加えて加熱や高温条件でのμ波照射などの過酷な反応条件を必要とする等の理由により、実践的な分子合成法としては位置付けられていない。この様な背景のもと、種々検討を進めた結果、アンモニア-Ugi反応が高収率で進行する反応条件を見出すことができた。本反応は、非天然型アミノ酸含有天然物様ペプチドの簡便合成法としての利用可能性を秘めている。