大腸ムチンの質的・量的制御に関する分子機序の解明と大腸がん予防への展開

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大腸粘液層の脆弱化は大腸がん発症に関与することから，粘液層を強固に保つことが大腸がん予防において肝要である．申請者はこれまでに，抗酸化経路と腸管疾患に関する研究を展開しており，中でも抗酸化酵素群の発現を制御する転写抑制因子であるBach1に着目している．本研究は，これら一連の成果の中で見出された「Bach1欠損に伴う大腸粘液分泌の亢進」という現象を発展させ，Bach1が大腸粘液の性状を制御する様相を分子レベルで解析し，大腸がん予防におけるBach1制御の意義について明らかにすることを研究目的とした．これまでの研究経過において，Bach1欠損マウスでは，腸ムチンの糖鎖修飾様式が変化することを見出しており，その結果として，大腸ゴブレット細胞からのムチン分泌経路に異常が生じている可能性を示した．令和4年度においては，①Bach1の発現制御がムチン糖鎖修飾を変化させる仕組み，②Bach1欠損マウスにおけるムチン分泌能，上記2点を明らかにすることを目指し研究をおこなった．①に関しては，ムチン産生能を有するヒト大腸がん細胞株であるLS174T細胞を用いたin vitro試験をおこなった．RNA干渉やヘミン処理によるBach1の発現制御を実施し，ムチンの糖鎖修飾様式が変化するか否かを検証した．その結果，Bach1欠損マウスにおいて観察された糖鎖修飾様式の変化を検出することが出来なかった．一方で，②に関しては，大腸ゴブレット細胞からのムチン分泌を経時的に評価するため，マウス大腸を用いたin vivo腸管灌流法をおこなった．令和4年度の実績として，in vivo腸管灌流法の手技を確立させた．