食品機能成分による腫瘍特異的な性ホルモン応答機構の制御

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女性ホルモンであるエストロゲンはエストロゲン受容体(ERα)に結合し、乳房の発達や維持、骨形成などに関与する一方で、ERαの転写活性化機構の破綻は乳がん発症の引き金となっている。近年、わが国における乳がん発症率は増加傾向を辿っていることから、乳がんの治療や予防を目的とした基礎的なERαの転写活性化機構の解明が急務とされている。乳がんを標的とした治療法であるホルモン療法は、他のエストロゲン依存性組織への影響や、腫瘍組織がホルモン剤に対して徐々に耐性を持ち、エストロゲン非依存的に増殖する能力を獲得するという問題がある。それゆえ、乳がんの治療において腫瘍特異的な性ホルモン応答機構の制御を実現することは重要課題である。一方、悪性腫瘍は自身の生育する低酸素環境に適応するため、低酸素応答遺伝子の発現を亢進する。低酸素応答機構における主要因子として低酸素下でのみ安定に発現する転写因子である低酸素誘導因子(HIF)がある。これまでの研究において申請者は、低酸素下において安定化したHIF-2αがERαの転写活性を調節することを報告した。今年度では、常酸素下におけるHIF-2αとERαの相互作用について解析を行った。その結果、常酸素下においてHIF-2αは自身が分解されるのと同時にERαも分解へと導いていることが判明した。さらに、常酸素下におけるHIF-2αの分解を制御しているpVHLをsiRNAによりノックダウンすることで、ERαの発現量が上昇することを見出した。