Complete elucidation of pathogenic mechanism of severe dengue in mouse model, developing the symptoms of vascular leakage induced by cytokine storm.

彻底阐明重症登革热小鼠模型的致病机制，出现细胞因子风暴引起的血管渗漏症状。

• 批准号: 21K05981
• 负责人: 黒須 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Institute of Infectious Diseases
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05981/
• 关键词: デングウイルス; 全身性感染症; サイトカインストーム; 多臓器不全; 血漿漏出; 感染動物モデル; 出血熱; IL-6; 免疫異常; ウイルス性出血熱; 感染症

本研究ではデング出血熱マウスモデルを用いて、サイトカインストームによる重症化機序解明を目的にしている。なぜ免疫細胞の異常活性化が起こるか重症感染症においても明らかではない。我々はこれまである特定のT細胞集団から産生される物質が重要であることを明らかにした。このモデルではTNF-αやIL-17Aシグナルの阻害により症状が軽減され、致死率が劇的に改善されるが、本研究によりTNF-αやIL-17Aシグナル阻害効果は、転写レベルでの制御のためであることが明らかになっている。これまで全身のI型II型インターフェロンレセプターがノックアウト（IFN-RKO）されたマウスを用いていた。これはデングウイルスがマウスでほとんど増殖しないことによった。I型だけのIFN-EKOマウスでもデングウイルスは致死性を示さない。これまでの観察をさらに検証するためには、免疫状態がなるべく野生型マウスに近いものが必要になる。そこでデングウイルス臨床株をI型IFN-RKOマウスへ順化させ、これらマウスでも増殖し、致死性があるウイルスを得た。さらに観察を検証するために、免疫的により強いミエロイド系（骨髄系）の細胞だけのI型インターフェロンレセプターがノックアウトされているマウス（LysM Cre+Ifnarflox/floxマウス）を導入し、致死性を観察した。これは全く新規の系であり、より野生型に近いモデルの作成に成功した。馴化した2株のウイルス遺伝子にはれぞれ3-5カ所のアミノ酸置換を確認した。馴化ウイルスは骨髄での増殖能が上昇していた。さらにLysM Cre+Ifnarflox/floxマウスでは骨髄系細胞しか感染していないと予想され、骨髄系細胞への感染が病態進行に最重要なステップであると考えられた。

The purpose of this study is to elucidate the mechanism of severe hemorrhagic fever. The abnormal activation of immune cells causes severe infections. I am not interested in specific T cell populations that produce substances that are important. The results of this study showed that TNF-α and IL-17A decreased symptoms and significantly improved lethality. The whole body of type I and type II is in the middle of it.これはデングウイルスがマウスでほとんど増殖しないことによった。Type I IFN-EKO has been shown to be highly reactive. The immune status of the wild type is necessary for detection. Type I IFN-RKO is a clinical strain of IFN-RKO. In addition, the introduction and lethality of LysM Cre+Ifnarflox/flox cells were detected. This is the first time that the new system has been successfully created. Acclimation of 2 strains of plant DNA was confirmed by 3-5 years of acid substitution. Domestication of the plant's growth potential increases. LysM Cre+Ifnarflox/flox is the most important factor for bone marrow cell infection.

项目成果

Chimeric flavivirus causes vascular leakage and bone marrow suppression in a mouse model

嵌合黄病毒在小鼠模型中引起血管渗漏和骨髓抑制

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.04.003
• 发表时间: 2023
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun .
• 作者: Takeshi Kurosu;Keiko Hanabara;Azusa Asai;Sabar Pambudi;Supranee Phanthanawiboon;Magot Diata Omokoko;Yusuke Sakai;Tadaki Suzuki;Kazuyoshi Ikuta
• 通讯作者: Kazuyoshi Ikuta

致死性デング出血熱マウスモデルを用いた高サイトカイン産生誘導による重症化機序の解明

使用致死性登革出血热小鼠模型阐明诱导高细胞因子产生引起的恶化机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 黒須剛;奥崎大介;下島昌幸;吉河智城;髙松由基;西條政幸
• 通讯作者: 西條政幸

致死性デング出血熱マウスモデルを用いたTNF-シグナル阻害による防御効果の分子機序解明

使用致死性登革出血热小鼠模型阐明 TNF 信号抑制保护作用的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒須剛;奥崎大介;坂井祐介;Mohamad Al Kadi;下島昌幸;吉河智城;福士秀悦;永田典代;鈴木忠樹;海老原秀喜;西條政幸
• 通讯作者: 西條政幸

Interleukin-17A released from intestinal γδT cells induces cytokine storm in mice with severe dengue

肠γδT细胞释放的白细胞介素17A在患有严重登革热的小鼠中诱导细胞因子风暴

• 发表时间: 2022
• 作者: Takeshi Kurosu;Daisuke Okuzaki;Yusuke Sakai;Mohamad Al Kadi;Supranee Phanthanawiboon;Yasusi Ami;Masayuki Shimojima;Tomoki Yoshikawa;Shuetsu Fukushi;Noriyo Nagata;Tadaki Suzuki;Daisuke Kamimura;Masaaki Murakami;Hideki Ebihara;Masayuki Saijo
• 通讯作者: Masayuki Saijo