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Xp11.2転座腎細胞癌における低酸素応答経路の活性化による発癌メカニズムの解明

Xp11.2易位肾细胞癌缺氧反应途径激活阐明致癌机制

基本信息

批准号：
21K06000
负责人：
舟崎慎太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06000/
关键词：
転座型腎癌 PRCC-TFE3 Xp11.2転座型腎細胞癌 Xp11.2転座腎細胞癌 TFE3 疾患モデルマウス

项目摘要

Xp11.2転座型腎細癌は転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌である。融合したTFE3キメラタンパクが転写機能を亢進することが癌の進展に関与すると考えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない。我々の作製したTFE3キメラを腎臓に発現させたXp11.2転座型腎細胞癌マウスモデル(PRCC-TFE3マウス)では、 TFE3キメラによる低酸素応答経路の活性化が発癌や腫瘍増殖に関与すると考えられる。昨年度よりTFE3キメラの発現が直接低酸素応答因子HIF1を直接制御することが明らかとなり、引き続きそのメカニズムに関する解析を行った。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルにおいて、HIF1aノックアウトによって腎癌が抑制されることから、TFE3キメラによるHIF1aの発現上昇は腎癌に関するシグナルを亢進することが示唆される。この腎臓を用いて、HIF1a KOによって変動する遺伝子発現差解析とメタボローム解析をおこなった。特徴的な経路としてケトン体代謝経路に関連する遺伝子群がPRCC-TFE3マウス腎臓にてHIF1aにより制御されうることがわかった。ケトン体は細胞内にて脂肪酸代謝経路のアセチルCoAから代謝されることで知られる。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルではケトン体の産生が顕著に減少していることがわかった。詳細な遺伝子データから、実際にPRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介し、SREBP1を亢進させ、脂質合成経路を制御するメカニズムがあることがわかった。このことから、PRCC-TFE3による脂質合成が亢進し、X11.2転座型腎細胞癌マウスモデルの癌の進展に重要な役割を持つと考えられる。

Xp11.2 sarcoma type renal cell carcinoma is a fusion factor of TFE3 (TF E3 キメラ) によってinduced きこされる, histological にユニークな renal cell carcinoma である. Fusion of TFE3 キメラタンパクが転functional を Hyperactivity することがCancer progressに关与すると卡えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない. I made the PRCC-TFE3 キメラをKidney 燓に発appears させたXp11.2袢 seat type renal cell carcinoma マウスモデル (PRCC-TFE3 マウス)では, TFE3 is a low-acid hormone that activates the immune system and causes cancer, tumor growth, and proliferation. Last year's TFE3 キメラの発 is now directly controlled by low acid response factor HIF1することが明らかとなり, 出き続きそのメカニズムに关するanalytic を行った. Xp11.2 Taman type renal cell carcinoma, HIF1a renal cell carcinomaとから、TFE3キメラによるHIF1aの発 is now on the rise and kidney cancer is on the rise and the disease is hyperactive.この神燓を用いて、HIF1a KOによって変动する伝子発现analyze とメタボロームanalytic をおこなった. Special な経路としてケトンbody metabolism 経路にrelated する缝子群がPRCC- TFE3マウス神臓にてHIF1aによりcontrolされうることがわかった.ケトンbody はにて Fatty acid metabolism 経路のアセチルCoA から metabolism されることで知られる. Xp11.2 袞ウスモデルではケトンbody is produced and reduced and the disease is reduced. Details: な伝子データから、実记にPRCC-TFE3はHIF1aの発开户し、 SREBP1 promotes and regulates lipid synthesis and inhibits lipid synthesis.このことから, PRCC-TFE3 によるlipid synthesis is hyperactiveし, and X11.2 袢モデルのcancer progression is important な伪 Cut をhold つとtest えられる.