Xp11.2転座腎細胞癌における低酸素応答経路の活性化による発癌メカニズムの解明

Xp11.2転座型腎細癌は転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌である。融合したTFE3キメラタンパクが転写機能を亢進することが癌の進展に関与すると考えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない。我々の作製したTFE3キメラを腎臓に発現させたXp11.2転座型腎細胞癌マウスモデル(PRCC-TFE3マウス)では、 TFE3キメラによる低酸素応答経路の活性化が発癌や腫瘍増殖に関与すると考えられる。昨年度よりTFE3キメラの発現が直接低酸素応答因子HIF1を直接制御することが明らかとなり、引き続きそのメカニズムに関する解析を行った。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルにおいて、HIF1aノックアウトによって腎癌が抑制されることから、TFE3キメラによるHIF1aの発現上昇は腎癌に関するシグナルを亢進することが示唆される。この腎臓を用いて、HIF1a KOによって変動する遺伝子発現差解析とメタボローム解析をおこなった。特徴的な経路としてケトン体代謝経路に関連する遺伝子群がPRCC-TFE3マウス腎臓にてHIF1aにより制御されうることがわかった。ケトン体は細胞内にて脂肪酸代謝経路のアセチルCoAから代謝されることで知られる。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルではケトン体の産生が顕著に減少していることがわかった。詳細な遺伝子データから、実際にPRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介し、SREBP1を亢進させ、脂質合成経路を制御するメカニズムがあることがわかった。このことから、PRCC-TFE3による脂質合成が亢進し、X11.2転座型腎細胞癌マウスモデルの癌の進展に重要な役割を持つと考えられる。

Xp11.2転座型腎細癌は転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌である。融合したTFE3キメラタンパクが転写機能を亢進することが癌の進展に関与すると考えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない。我々の作製したTFE3キメラを腎臓に発現させたXp11.2転座型腎細胞癌マウスモデル(PRCC-TFE3マウス)では、 TFE3キメラによる低酸素応答経路の活性化が発癌や腫瘍増殖に関与すると考えられる。昨年度よりTFE3キメラの発現が直接低酸素応答因子HIF1を直接制御することが明らかとなり、引き続きそのメカニズムに関する解析を行った。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルにおいて、HIF1aノックアウトによって腎癌が抑制されることから、TFE3キメラによるHIF1aの発現上昇は腎癌に関するシグナルを亢進することが示唆される。この腎臓を用いて、HIF1a KOによって変動する遺伝子発現差解析とメタボローム解析をおこなった。特徴的な経路としてケトン体代謝経路に関連する遺伝子群がPRCC-TFE3マウス腎臓にてHIF1aにより制御されうることがわかった。ケトン体は細胞内にて脂肪酸代謝経路のアセチルCoAから代謝されることで知られる。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルではケトン体の産生が顕著に減少していることがわかった。詳細な遺伝子データから、実際にPRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介し、SREBP1を亢進させ、脂質合成経路を制御するメカニズムがあることがわかった。このことから、PRCC-TFE3による脂質合成が亢進し、X11.2転座型腎細胞癌マウスモデルの癌の進展に重要な役割を持つと考えられる。