Xp11.2転座腎細胞癌における低酸素応答経路の活性化による発癌メカニズムの解明

Xp11.2易位肾细胞癌缺氧反应途径激活阐明致癌机制

• 批准号: 21K06000
• 负责人: 舟崎 慎太郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06000/
• 关键词: 転座型腎癌; PRCC-TFE3; Xp11.2転座型腎細胞癌; Xp11.2転座腎細胞癌; TFE3; 疾患モデルマウス

Xp11.2転座型腎細癌は転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌である。融合したTFE3キメラタンパクが転写機能を亢進することが癌の進展に関与すると考えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない。我々の作製したTFE3キメラを腎臓に発現させたXp11.2転座型腎細胞癌マウスモデル(PRCC-TFE3マウス)では、 TFE3キメラによる低酸素応答経路の活性化が発癌や腫瘍増殖に関与すると考えられる。昨年度よりTFE3キメラの発現が直接低酸素応答因子HIF1を直接制御することが明らかとなり、引き続きそのメカニズムに関する解析を行った。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルにおいて、HIF1aノックアウトによって腎癌が抑制されることから、TFE3キメラによるHIF1aの発現上昇は腎癌に関するシグナルを亢進することが示唆される。この腎臓を用いて、HIF1a KOによって変動する遺伝子発現差解析とメタボローム解析をおこなった。特徴的な経路としてケトン体代謝経路に関連する遺伝子群がPRCC-TFE3マウス腎臓にてHIF1aにより制御されうることがわかった。ケトン体は細胞内にて脂肪酸代謝経路のアセチルCoAから代謝されることで知られる。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルではケトン体の産生が顕著に減少していることがわかった。詳細な遺伝子データから、実際にPRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介し、SREBP1を亢進させ、脂質合成経路を制御するメカニズムがあることがわかった。このことから、PRCC-TFE3による脂質合成が亢進し、X11.2転座型腎細胞癌マウスモデルの癌の進展に重要な役割を持つと考えられる。

Xp11.2 planning seat type fine renal carcinoma は planning write factor TFE3 の fusion に よ る キ メ ラ heritage 伝 child (TFE3 キ メ ラ) に よ っ て lead き up こ さ れ る, histological に ユ ニ ー ク な renal cell carcinoma で あ る. Fusion し た TFE3 キ メ ラ タ ン パ ク が を planning write function hyperfunction す る こ と が carcinoma の progress に masato and す る と exam え ら れ る が, そ の メ カ ニ ズ ム は Ming ら か に な っ て い な い. I 々 の cropping し た TFE3 キ メ ラ を renal viscera に 発 now さ せ た Xp11.2 planning a type of renal cell carcinoma マ ウ ス モ デ ル (PRCC - TFE3 マ ウ ス) で は, TFE3 キ メ ラ に よ る low acid element 応 answer 経 road の activeness が や 発 cancer is swollen sores raised colonization に masato and す る と exam え ら れ る. Yesterday's annual よ り TFE3 キ メ ラ の 発 が low acid element 応 directly answer now factor HIF1 を direct suppression す る こ と が Ming ら か と な り and き 続 き そ の メ カ ニ ズ ム に masato す る parsing line を っ た. Xp11.2 planning a type of renal cell carcinoma マ ウ ス モ デ ル に お い て, HIF1a ノ ッ ク ア ウ ト に よ っ て kidney が inhibit さ れ る こ と か ら, TFE3 キ メ ラ に よ る HIF1a の 発 now rising は kidney に masato す る シ グ ナ ル を hyperthyroidism す る こ と が in stopping さ れ る. こ の renal viscera を with い て, HIF1a KO に よ っ て - move す る heritage 伝 son 発 now poor resolution と メ タ ボ ロ ー ム parsing を お こ な っ た. Road of 徴 な 経 と し て ケ ト ン body metabolism 経 road に masato even す る heritage 伝 subgroup が PRCC - TFE3 マ ウ ス renal viscera に て HIF1a に よ り suppression さ れ う る こ と が わ か っ た. The にて fatty acid metabolism pathway in the ケト <s:1> body られる cells <s:1> CoA ら metabolism される とで とで とで is known as られる. Xp11.2 planning a type of renal cell carcinoma マ ウ ス モ デ ル で は ケ ト ン body の produce が 顕 the に reduce し て い る こ と が わ か っ た. Detailed な posthumous son 伝 デ ー タ か ら, be interstate に PRCC - TFE3 は HIF1a の 発 now rising を interface し, SREBP1 を hyperthyroidism さ せ, lipid synthesis 経 を suppression す る メ カ ニ ズ ム が あ る こ と が わ か っ た. こ の こ と か ら, PRCC TFE3 に よ る lipid synthesis が hyperthyroidism し, X11.2 planning a type of renal cell carcinoma マ ウ ス モ デ ル の carcinoma の progress に cut を hold important な service つ と exam え ら れ る.

项目成果

Hypoxia response pathway controls metabolic shift and tumor development in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma

缺氧反应通路控制 Xp11.2 易位肾细胞癌的代谢转变和肿瘤发展

• 发表时间: 2022
• 作者: 舟崎 慎太郎;馬文娟;元島崇信;西澤 秀和;蓮見 壽史;佐藤 賢文;尾池 雄一;須田年生;神波 大己;馬場理也
• 通讯作者: 馬場理也

Xp11.2転座型腎細胞癌の薬剤耐性回避メカニズムの解明と転座型TFE3の活性制御による新しい治療薬の開発

阐明Xp11.2易位型肾细胞癌耐药避免机制并通过调节易位型TFE3活性开发新治疗药物

• 发表时间: 2021
• 作者: 舟崎 慎太郎;Sally Mehanna;上久保 靖彦;杉山 弘;池田 修司;尾池 雄一;神波 大己;馬場 理也
• 通讯作者: 馬場 理也

Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide-chlorambucil conjugate.

• DOI: 10.1111/cas.15364
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7

低酸素応答経路の活性化によるXp11.2転座型腎細癌発がんメカニズムの解明

缺氧反应通路激活阐明Xp11.2易位型肾细胞癌的致癌机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 舟崎 慎太郎;馬文娟;元島崇信;佐藤賢文;尾池雄一;須田年生;神波 大己;馬場理也
• 通讯作者: 馬場理也