Aggregation process of amyloid-beta peptides on a membrane on a lipid membrane studied by computer simulation

アミロイドベータペプチド（Abeta）は凝集して可溶性のオリゴマーや不溶性のアミロイド線維を形成することが分かっている。これらの凝集体がアルツハイマー病が引き起こす原因と考えられており、Abetaの凝集過程の解明はアルツハイマー病の発症メカニズムを理解する上で不可欠である。Abetaには、40アミノ酸残基からなるAbeta40と42アミノ酸残基からなるAbeta42があり、Abeta42の方が凝集能が高いことが知られている。両者の凝集過程の違いを調べることで、Abeta凝集を促進する要素を明らかにすることができると考えられる。昨年度はAbeta40及びAbeta42のクーロンレプリカ置換分子動力学シミュレーションを行い、二量体形成過程の違いを調べた。その結果、Abeta42は安定な二量体を形成することが分かった。二量体の安定化には、β-ヘアピンを形成が重要であることも分かった。また、β-ヘアピンの形成の鍵となるアミノ酸残基を特定することに成功した。シミュレーション結果からβ-ヘアピン形成の鍵となるアミノ酸残基がAbeta凝集に重要であると予測し、シミュレーション結果の妥当性を検証するための凝集実験を行った。実験の結果、シミュレーションから得られた予想通り、鍵となるアミノ酸残基を変異することでAbetaの凝集を大幅に抑制された。本年度はこれらの研究成果をまとめ、論文として出版した(ACS Chem. Neurosci. 2022, 13, 3139)。

アミロイドベータペプチド（Abeta）は凝集して可溶性のオリゴマーや不溶性のアミロイド線維を形成することが分かっている。これらの凝集体がアルツハイマー病が引き起こす原因と考えられており、Abetaの凝集過程の解明はアルツハイマー病の発症メカニズムを理解する上で不可欠である。Abetaには、40アミノ酸残基からなるAbeta40と42アミノ酸残基からなるAbeta42があり、Abeta42の方が凝集能が高いことが知られている。両者の凝集過程の違いを調べることで、Abeta凝集を促進する要素を明らかにすることができると考えられる。昨年度はAbeta40及びAbeta42のクーロンレプリカ置換分子動力学シミュレーションを行い、二量体形成過程の違いを調べた。その結果、Abeta42は安定な二量体を形成することが分かった。二量体の安定化には、β-ヘアピンを形成が重要であることも分かった。また、β-ヘアピンの形成の鍵となるアミノ酸残基を特定することに成功した。シミュレーション結果からβ-ヘアピン形成の鍵となるアミノ酸残基がAbeta凝集に重要であると予測し、シミュレーション結果の妥当性を検証するための凝集実験を行った。実験の結果、シミュレーションから得られた予想通り、鍵となるアミノ酸残基を変異することでAbetaの凝集を大幅に抑制された。本年度はこれらの研究成果をまとめ、論文として出版した(ACS Chem. Neurosci. 2022, 13, 3139)。