RNAスプライシングによる病気発症メカニズムの解明

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本研究では、MDSやがん患者に見られるスプライシングタンパク質のアミノ酸変異が、なぜスプライシング異常を引き起こし、病気の原因になりうるのかを明らかにすることを目的に実験を行っている。１つのアミノ酸変異の影響を知るためには、高分解能での立体構造解析が要求されるため、本研究では結晶構造解析を行う予定である。そのためには目的タンパク質の結晶を作成する必要があるために、タンパク質試料の大量調製および結晶化条件の探索を行ってきた。目的タンパク質の１つであるZRSR2に関して、ZRSR2はSF3B1と相互作用することが明らかになったため（論文未発表）、ZRSR2とSF3B1の複合体での調製をおこなってきた。しかしこれまでのところ、構造解析可能な結晶は得られていない。同時に、病気患者に見られるZRSR2の変異体を作成したところ、RNA結合部位と考えられている部位の変異は、SF3B1への結合を失わせるとの結果を得た。このことから、ZRSR2とSF3B1の相互作用がスプライシングに重要であることが強く示唆された。また、機能未知の部位の変異は、SF3B1との結合に影響しなかったことから、機能未知部分も何かしらスプライシング異常を引き起こし、病気の原因になっていることが示唆された。そのため、機能未知部分を含めたZRSR2を試料として用いて結晶化を進めると共に、RNA結合能など、ZRSR2の機能解析も進めて行く予定である。