ミトコンドリアストレスに応答した細胞骨格制御の分子機構解明

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ミトコンドリアストレスに応答した微小管制御の分子機構：昨年度までの解析より、ミトコンドリアストレスに応答してミトコンドリアから細胞質へと放出される脱リン酸化酵素PGAM5が、微小管結合タンパク質であるMAP7と結合して脱リン酸化する可能性を見出した。それを踏まえて、PGAM5ノックアウト細胞を用いて解析を進めたところ、マイトファジーの過程においてはMAP7のリン酸化状態に大きな変動は認められなかった。その一方で、微小管構成分子であるチューブリンのアセチル化（微小管安定化の指標）がPGAM5に依存して促進されることが分かった。また、MAP7の発現を抑制するとチューブリンのアセチル化が低下することが明らかとなった。よって、PGAM5はMAP7の脱リン酸化を介してではなく、MAP7と結合することによってチューブリンのアセチル化状態に作用する可能性が示された。ミトコンドリアストレスに応答したアクチンフィラメント制御の分子機構：細胞分画・免疫沈降法によってマイトファジーの過程でPGAM5がアクチン結合タンパク質Cortactinと結合することを明らかにした。また、CortactinのPGAM5による脱リン酸化部位を同定し、PGAM5ノックアウト細胞ではマイトファジーに伴うCortactinの脱リン酸化が低下することを明らかにした。よって、マイトファジーの過程においてPGAM5はCortactinの脱リン酸化を誘導する可能性が示された。ミトコンドリアストレスに応答した細胞骨格の制御を介したオルガネラ調節機構：Cortactinの発現を抑制するとマイトファジー誘導に伴うリソソームの形態が変化（肥大化）することを明らかにした。当該年度の解析を通して、ミトコンドリアストレスに応答した細胞骨格の制御機構の分子メカニズムの解明につながる重要な知見を得ることができた。