Regulatory mechanism(s) of CD77-meidated BCR activation

CD77 介导的 BCR 激活的调节机制

基本信息

批准号：
21K06074
负责人：
竹松弘
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、獲得免疫の要となる免疫応答の重要な反応である胚中心反応に着目し、ここでおこる制御機構を明らかにするものである。。胚中心はリンパ節などの二次リンパ器官内に形成される微小領域であると定義され、外来抗原に応答してBリンパ球が活性化する場である。このため、胚中心反応なしでは高親和性の抗体を作れず、長期の免疫記憶も成立しない。胚中心は現在も免疫学研究の焦点である。高親和性の抗体応答や免疫記憶の成立には、胚中心におけるB細胞の活性化が重要である。これまで、胚中心B細胞の検出にはダイナミックな細胞表面糖鎖の変化が利用されてきた。しかしながら、これら糖鎖についての機能的な解析は少ない。本研究は、ヒト胚中心B細胞において発現が誘導される糖脂質CD77に注目して、抗原からのB細胞抗原受容体(BCR)シグナル伝達に対する制御活性を、その標的分子、作用機序などを明らかにすることで、解明していく,。本年度は、B細胞抗原受容体(BCR)からの活性化シグナル伝達における糖脂質CD77の標的として、B細胞表面抗原であり、　Ｂ細胞活性化に重要な働きを示すCD19の糖鎖修飾の変化と、この変化のBCRシグナル伝達自体にに及ぼす影響を明らかにした。これは、BCRからのB細胞活性化をヒトモデル細胞となるNamalwaでのCD19遺伝子編集および、変異型CD19のレスキューにより明らかとなった。すなわち、BCRからのシグナル伝達はB細胞を活性化し、活性化されたB細胞はCD77の発現を誘導する。誘導されたCD77はBCRシグナル伝達共受容体であり、シグナル活性化の性の制御因子であるCD19の糖鎖を変化させる。このCD19糖鎖がCD19の共受容体活性に重要であり、これを介してBCRシグナル伝達が制御されると考えられた。これは、新規のB細胞活性化制御機構の解明に繋がる。

这项研究的重点是生发中心反应，这是免疫反应中的重要反应，这是获得免疫力的关键，并阐明了这里发生的调节机制。。生发中心被定义为在次要淋巴机器人（例如淋巴结）内形成的微核心，是B淋巴细胞响应外国抗原激活的部位。因此，如果没有生发中心反应，就无法产生高亲和力抗体，并且无法确定长期的免疫记忆。生殖中心仍然是当今免疫学研究的重点。生殖中心中B细胞的激活对于建立高亲和力抗体反应和免疫记忆很重要。到目前为止，已经使用细胞表面糖的动态变化来检测生发中心B细胞。但是，这些聚糖的功能分析很少见。这项研究的重点是在人类生发中心B细胞中诱导的糖脂CD77，并将通过阐明其靶标分子和作用机理来阐明其针对B细胞抗原受体（BCR）信号传导的调节活性。今年，我们揭示了CD19（B细胞表面抗原）的糖基化修饰变化，该抗原是B细胞抗原受体（BCR）激活信号传导中糖脂CD77的靶标，并且该变化对BCR信号本身的影响。这是通过人类模型细胞Namalwa中的CD19基因编辑和突变体CD19的营救揭示的。也就是说，来自BCR的信号会激活B细胞，并激活B细胞诱导CD77表达。诱导的CD77是BCR信号的共受体，并改变了信号激活性的调节剂CD19的糖基化。该CD19糖链对于CD19共受体活性很重要，通过此，BCR信号可能受到调节。这导致了新型B细胞激活调节机制的阐明。