一次繊毛先端部におけるアンテナ機能制御と繊毛病発症の分子機構

初级纤毛尖端天线功能的控制和纤毛病发病的分子机制

基本信息

批准号：
21K06084
负责人：
永井友朗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Fukushima Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一次繊毛は、脊椎動物のほとんどすべての細胞にみられる突起構造であり、細胞外の化学的・物理的シグナルを受容する細胞の「アンテナ」として機能する。一次繊毛の先端部ではヘッジホッグシグナル依存的なGLIの活性化や繊毛内輸送の切り替えなどが起こっていると考えられるが、その生理機能は不明な点が多い。CEP104・CSPP1・ARMC9は一次繊毛先端部に局在し一次繊毛の伸長やヘッジホッグシグナルの制御に関わる。これらのタンパク質は繊毛病の一種であるジュベール症候群の原因遺伝子として知られており、機能不全によって上皮細胞の極性異常や上皮間葉転換(EMT)などを伴う嚢胞腎や線維化を引き起こすことが報告されている。本年度は上皮細胞の恒常性維持における一次繊毛先端タンパク質の役割を明らかにするために、上皮細胞の集団移動に着目した解析を行い、以下の結果を得た。1) EMT誘導転写因子の発現誘導によって実験的にEMTを誘導したところ、短時間の発現誘導では集団移動速度が上昇する一方で、長時間の発現誘導では集団移動速度が減弱するという結果が得られた。2)細胞のマイクロパターニング培養を用いて、MCF10A細胞の単一運動能や集団移動能を解析した。その結果、EMTを誘導した細胞では誘導時間の長さにかかわらず単一運動の速度が上昇した一方で、長時間誘導した細胞では集団の組織化が著しく遅延していることが明らかとなった。

原发性纤毛是在几乎所有脊椎动物细胞中发现的突出结构，它是接受细胞外化学和物理信号的细胞的“天线”。据认为，刺猬信号依赖性GLI和开关内部转运发生在原发性纤毛的尖端，但其生理功能有许多未知方面。 CEP104，CSPP1和ARMC9位于原发性纤毛的尖端，参与原发性纤毛延伸和刺猬信号的调节。这些蛋白质被称为乔伯特综合征（一种纤毛疾病）的致病基因，据报道会引起囊性肾脏疾病和纤维化，涉及上皮细胞和上皮 - 间质转变（EMT）的极性异常（EMT）。今年，为了阐明原发性纤毛尖端蛋白在维持上皮细胞稳态中的作用，我们进行了一项重点是上皮细胞迁移的分析，并获得了以下结果。 1）通过诱导EMT诱导的转录因子的表达来实验诱导EMT，而短期表达诱导会增加人口迁移速度，而当长期诱导表达诱导时，人口迁移速度会降低。 2）使用细胞微图培养物来分析MCF10A细胞的单个运动和种群迁移能力。结果，据表明，尽管EMT诱导的单个运动速率不管诱导时间的长度如何，但长期诱导的细胞中的人口组织显着延迟。