成長と増殖を司るTORC1のタンパク質分解システムを介した活性制御機構の解明

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細胞は栄養源を感知して、細胞の増殖と成長を厳密に制御している。この情報はTORC1に集約され、このリン酸化酵素活性のオンオフに転換される。TORC1は多岐にわたる栄養源の中でもアミノ酸に対してよく反応する。細胞が20種ものアミノ酸をどのように認識し、TORC1を活性化するかは最大の未解決問題である。酵母を用いた遺伝学的解析から申請者は新規TORC1活性化経路としてPib2経路を見出し、既知のGtr/Ego経路及び新規Pib2経路の二経路のみがTORC1活性化経路として機能することを報告してきた。本研究課題ではこれまでに20種のアミノ酸それぞれがGtr経路とPib2経路のどちらを介してTORC1を活性化するのかを検証し、二つの経路は応答するアミノ酸に違いがあることが明らかにしている。この成果をもとに今年度は新規Pib2経路の分子機序の解明を目的に以下の三点を明らかにした。第一にPib2経路のみを経由するアミノ酸であるシステインを添加するとTORC1-Pib2間の相互作用がin vivoとin vitroの両者で亢進しTORC1を活性化すること、第二にシステインに呼応するTORC1-Pib2間相互作用の亢進には既知のTORC1結合領域に加えて新規な高保存領域が必要であること、第三にPib2がアイソトープで標識したシステインへ直接結合することを見出した。これらはPib2がシステインを直接感知し、TORC1へその存在を伝えるシステインセンサーであることを強く示唆する。アミノ酸センサーは哺乳細胞において少数のアミノ酸について先駆的研究がなされているが、これらは種間で保存されておらず、酵母においてアミノ酸センサーの知見は皆無である。本研究により、TORC1活性化の分子機構、特に多様なアミノ酸センシング機構の理解が種を超えて大きく進むものと考える。