成長と増殖を司るTORC1のタンパク質分解システムを介した活性制御機構の解明

阐明通过TORC1蛋白水解系统控制生长和增殖的活性调节机制

• 批准号: 21K06170
• 负责人: 荒木 保弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06170/
• 关键词: TORC1; Pib2経路; 酵母; アミノ酸; システイン; 細胞成長; 細胞増殖; リン酸化修飾; ユビキチン; プロテアソーム; リン酸化酵素; ユビキチンプロテアソーム系; 成長と増殖

細胞は栄養源を感知して、細胞の増殖と成長を厳密に制御している。この情報はTORC1に集約され、このリン酸化酵素活性のオンオフに転換される。TORC1は多岐にわたる栄養源の中でもアミノ酸に対してよく反応する。細胞が20種ものアミノ酸をどのように認識し、TORC1を活性化するかは最大の未解決問題である。酵母を用いた遺伝学的解析から申請者は新規TORC1活性化経路としてPib2経路を見出し、既知のGtr/Ego経路及び新規Pib2経路の二経路のみがTORC1活性化経路として機能することを報告してきた。本研究課題ではこれまでに20種のアミノ酸それぞれがGtr経路とPib2経路のどちらを介してTORC1を活性化するのかを検証し、二つの経路は応答するアミノ酸に違いがあることが明らかにしている。この成果をもとに今年度は新規Pib2経路の分子機序の解明を目的に以下の三点を明らかにした。第一にPib2経路のみを経由するアミノ酸であるシステインを添加するとTORC1-Pib2間の相互作用がin vivoとin vitroの両者で亢進しTORC1を活性化すること、第二にシステインに呼応するTORC1-Pib2間相互作用の亢進には既知のTORC1結合領域に加えて新規な高保存領域が必要であること、第三にPib2がアイソトープで標識したシステインへ直接結合することを見出した。これらはPib2がシステインを直接感知し、TORC1へその存在を伝えるシステインセンサーであることを強く示唆する。アミノ酸センサーは哺乳細胞において少数のアミノ酸について先駆的研究がなされているが、これらは種間で保存されておらず、酵母においてアミノ酸センサーの知見は皆無である。本研究により、TORC1活性化の分子機構、特に多様なアミノ酸センシング機構の理解が種を超えて大きく進むものと考える。

Cell growth and growth are closely controlled by cell nutrition. This information is related to TORC1, and the activity of this enzyme is related to TORC1. TORC1 is a multi-channel communication system. The largest unsolved problem is the activation of TORC1 in 20 different cell types. Analysis of yeast application genetics: Applicants should report on the new TORC1 activation circuit and Pib2 circuit, the known Gtr/Ego circuit and the new PIb2 circuit and TORC1 activation circuit. This research topic consists of 20 kinds of acid residues, including Gtr and Pib2, and TORC1. This year's new regulation aims to clarify the molecular mechanism of the Pib2 pathway. The interaction between TORC1 and Pib2 in vivo and in vitro is enhanced. The new regulation is necessary. Third, Pib2 can be used to identify and identify individuals directly. The presence of TORC1 is directly sensed by Pib2 and strongly indicated. A few studies on the development of mammalian cells and yeast have been carried out. In this study, the molecular mechanism of TORC1 activation, especially the understanding of the mechanism of multi-functional acids, was studied.

项目成果

Isoflurane induces Art2-Rsp5-dependent endocytosis of Bap2 in yeast.

• DOI: 10.1002/2211-5463.13302
• 发表时间: 2021-11
• 期刊: FEBS open bio
• 影响因子: 2.6
• 作者: Kozu F;Shirahama-Noda K;Araki Y;Kira S;Niwa H;Noda T
• 通讯作者: Noda T

二つのTORC1活性化経路の上流に位置するアミノ酸の同定

位于两个 TORC1 激活途径上游的氨基酸的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: Qingzhong Zeng;荒木 保弘;野田 健司
• 通讯作者: 野田 健司

Sar1 は酵母においてもアミノ酸センサーとして機能するのか

Sar1 在酵母中也起到氨基酸传感器的作用吗？

• 发表时间: 2022
• 作者: 荒木保弘

TORC1 senses amino acids through distinct upstream pathways to inhibit autophagy

TORC1 通过不同的上游途径感知氨基酸来抑制自噬

• 发表时间: 2022
• 作者: Qingzhong Zeng;Yasuhiro Araki;Takeshi Noda
• 通讯作者: Takeshi Noda

Cysteine-activated TORC1 is dependent on the Pib2 pathway

半胱氨酸激活的 TORC1 依赖于 Pib2 通路

• 发表时间: 2022
• 作者: Qingzhong Zeng;Yasuhiro Araki;Takeshi Noda
• 通讯作者: Takeshi Noda