Rubiconを介したオートファジー制御機構と神経発達における役割の解明

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細胞内分解機構であるオートファジーは、栄養・エネルギー確保の他、細胞内不要物・異物の除去を通じて、癌、生活習慣病、老化など様々な疾患や現象に関わることが知られている。そのオートファジーを制御する因子として、我々は2009年にRubiconを発見し、細胞内の機能解析およびRubiconの生理的役割を明らかにしてきた。しかしながら、肝心な問いであるRubiconがどのようにオートファジーを制御しているか未だよくわかっていない。既知の酵素活性を持たないRubiconの機能を解明するには、Rubiconが協調してはたらく因子の同定が必須であると考えられる。2021年度には、質量分析により同定したRubicon結合タンパク質からオートファジーに関連する因子をsiRNAスクリーニングによって選別した。2022年度は、それらの候補からRubicon結合タンパク質として1回膜貫通領域を有するMyoferlinに着目した。Myoferlinは、カルシウム・リン脂質結合能があり、膜修復や細胞内膜輸送に関わることが知られているが、オートファジーへの関与は依然不明である。我々はMyoferlinがRubiconのC末端領域と結合することを明らかにした。さらにRubicon発現抑制はオートファジーを促進させるが、その効果はMyoferlinの発現抑制により消失することがわかった。このことは、RubiconはMyoferlinを介してオートファジーを制御していることを示唆している。また、神経疾患・神経発達におけるRubiconの役割の解明を目指して、神経発達障害小児患者サンプルのゲノム解析を行ったところ、Rubicon遺伝子中に変異があることを発見した。変異を導入したRubicon変異体のプラスミドを作成し、現在機能解析中である。