脳卒中後の大脳新皮質広域神経回路再構築メカニズムの解明

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脳梗塞後の機能回復には、失われた機能を代償する神経回路の構築が重要であるとされているが、その詳細は未解明である。本研究では、大脳皮質の脳梗塞モデルマウスを用いて、脳梗塞後に構築される代償性神経回路の再構築メカニズムを研究している。昨年度行った広域カルシウムイメージングによる機能的結合の解析において、脳梗塞巣周囲の機能的結合が脳梗塞後に強化されていた。そこで、この神経結合が脳梗塞後の機能回復に寄与するのか検証実験を行った。脳梗塞巣周囲の神経結合をDREADDを用いて特異的に活動抑制すると感覚運動機能が低下したことから、この神経結合が感覚運動機能の回復に重要であることが示された。また、急性スライス標本を用いたパッチクランプ記録によりシナプス伝達の強度を解析した結果、脳梗塞巣周囲のシナプス結合が実際に強化されていた。脳梗塞後の神経回路再構築の分子メカニズムを明らかにするため、単離した神経細胞のRNA-SeqおよびシングルセルRNA-Seqによる遺伝子発現解析、ATAC-Seqによるオープンクロマチン領域の解析を行った。カルシウムイメージングで機能的結合強化の見られた脳領域では、脳梗塞後の神経修復に関わる遺伝子群の発現増加が見られた。また、それら遺伝子の転写調節領域にはいくつかの転写因子結合モチーフが濃縮していた。それら転写因子のうちのひとつをノックアウトしたマウスでは脳梗塞後の機能回復が阻害されていたことから、この転写因子が神経回路再構築を誘導していることが示唆される。