USが先行する条件付け抑制にMg2+ blockが果たす役割

パブロフの発見した古典的条件付けでは、条件刺激(conditioned stimulus: CS)と同時若しくは、後に無条件刺激(unconditioned stimulus: US)が提示される順行条件付けが条件付けが成立する。しかし何故 US が CS に先行する逆行条件付けでは条件付けが成立しないのか?そのメカニズムについては全く明らかになって いない。研究代表者は、電気ショックの情報が記憶中枢であるキノコ体(MB)を囲むグリア細胞からグルタミン酸によって伝えられること、MBへの電気ショック 情報の入力は、MBに発現するNMDA 受容体(NR)のMg2+ blockによって制御されていることを見出した。NRの Mg2+ blockのショウジョウバエ変異体(NRMg-/-)で、 順行条件付けだけでなく、逆行条件付けでも条件付けが成立する事を見出した。連合学習の成立には、匂いと電気ショックの情報に加え、ドーパミンによる強化 も必要であり、匂いや、電気ショックによってドーパミン放出が起こる。そこで研究代表者は、NRMg-/-において電気ショックによるMBの細胞内カルシウム濃度 ([Ca2+]i)の上昇とドーパミン受容体の活性化の協調が、逆行条件付け成立の鍵となっていると考えた。in vivoのイメージングを行うと、細胞内カルシウム濃度が上がらない条件では、cAMPを増加させるドーパミン受容体DD1R活性化が見られなかった。抑制系の受容体であるDD2RををMBでノックダウンすると逆行条件付けで条件付けが成立した。このことから、[Ca2+]iの変化がDD2Rの活性化 / 不活性化に関与する事が考えられたため、DDRの細胞内ドメインを調べるとCa2+/Calmodulin(CaM)の結合部位が2カ所あること、さらに実際にこの結合部位にCa2+/CaMが結合することを見出した。

パブロフの発見した古典的条件付けでは、条件刺激(conditioned stimulus: CS)と同時若しくは、後に無条件刺激(unconditioned stimulus: US)が提示される順行条件付けが条件付けが成立する。しかし何故 US が CS に先行する逆行条件付けでは条件付けが成立しないのか?そのメカニズムについては全く明らかになって いない。研究代表者は、電気ショックの情報が記憶中枢であるキノコ体(MB)を囲むグリア細胞からグルタミン酸によって伝えられること、MBへの電気ショック 情報の入力は、MBに発現するNMDA 受容体(NR)のMg2+ blockによって制御されていることを見出した。NRの Mg2+ blockのショウジョウバエ変異体(NRMg-/-)で、 順行条件付けだけでなく、逆行条件付けでも条件付けが成立する事を見出した。連合学習の成立には、匂いと電気ショックの情報に加え、ドーパミンによる強化 も必要であり、匂いや、電気ショックによってドーパミン放出が起こる。そこで研究代表者は、NRMg-/-において電気ショックによるMBの細胞内カルシウム濃度 ([Ca2+]i)の上昇とドーパミン受容体の活性化の協調が、逆行条件付け成立の鍵となっていると考えた。in vivoのイメージングを行うと、細胞内カルシウム濃度が上がらない条件では、cAMPを増加させるドーパミン受容体DD1R活性化が見られなかった。抑制系の受容体であるDD2RををMBでノックダウンすると逆行条件付けで条件付けが成立した。このことから、[Ca2+]iの変化がDD2Rの活性化 / 不活性化に関与する事が考えられたため、DDRの細胞内ドメインを調べるとCa2+/Calmodulin(CaM)の結合部位が2カ所あること、さらに実際にこの結合部位にCa2+/CaMが結合することを見出した。