Mutation-induced drug sensitivity prediction based on long timescale molecular dynamics simulation

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ゲノム医療の現場においては、患者固有の遺伝子変異が日々報告され続けているものの、その大半の臨床的意義は不明である。研究代表者はこれまでに、タンパク質変異体の分子動力学（MD）シミュレーションによって、遺伝子変異に起因する薬剤耐性化の分子メカニズムが推定できる可能性を示してきたが、変異アミノ酸が薬剤ポケットから離れている場合（遠距離変異）では、変異による薬剤への影響の現れ方が小さく、薬剤応答性の正確な定量が困難な状況にある。そこで本研究では、タンパク質変異体の長時間MDシミュレーションに基づいて、遺伝子変異に起因する薬剤応答性変化をコンピューター上で高精度に推定することを目的としている。R4年度は、R３年度に取得した既知キナーゼ変異体-薬剤複合体の分子動力学データを情報学的に解析するプロトコールを開発した。具体的には、野生型と変異体の分子動力学トラジェクトリを入力として、キナーゼを構成するアミノ酸の二面角、及びアミノ酸-薬剤間の距離・水素結合の有無・接触の有無・原子間相互作用エネルギーの時系列データを生成し、これらの特徴行列を次元削減した後にクラスタリングすることで、変異体に特徴的な構造的特徴を抽出するプロトコールを構築した。更に、各変異体に対して抽出した変異体特有の複合体構造を出発点とし、アンサンブル型分子動力学シミュレーション（MP-CAFEE法）によって薬剤の結合自由エネルギー（ΔＧ）を算出する計算環境を整えた。RET-vandetanib系を用いて、一連の解析プロトコールの動作確認を行った。また、関連研究として、RET遺伝子変異に起因するタンパク質活性異常の分子メカニズムを推定し、論文発表に至った。