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Mutation-induced drug sensitivity prediction based on long timescale molecular dynamics simulation

基于长时尺度分子动力学模拟的突变药物敏感性预测

基本信息

批准号：
21K06510
负责人：
荒木望嗣
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ゲノム医療の現場においては、患者固有の遺伝子変異が日々報告され続けているものの、その大半の臨床的意義は不明である。研究代表者はこれまでに、タンパク質変異体の分子動力学（MD）シミュレーションによって、遺伝子変異に起因する薬剤耐性化の分子メカニズムが推定できる可能性を示してきたが、変異アミノ酸が薬剤ポケットから離れている場合（遠距離変異）では、変異による薬剤への影響の現れ方が小さく、薬剤応答性の正確な定量が困難な状況にある。そこで本研究では、タンパク質変異体の長時間MDシミュレーションに基づいて、遺伝子変異に起因する薬剤応答性変化をコンピューター上で高精度に推定することを目的としている。R4年度は、R３年度に取得した既知キナーゼ変異体-薬剤複合体の分子動力学データを情報学的に解析するプロトコールを開発した。具体的には、野生型と変異体の分子動力学トラジェクトリを入力として、キナーゼを構成するアミノ酸の二面角、及びアミノ酸-薬剤間の距離・水素結合の有無・接触の有無・原子間相互作用エネルギーの時系列データを生成し、これらの特徴行列を次元削減した後にクラスタリングすることで、変異体に特徴的な構造的特徴を抽出するプロトコールを構築した。更に、各変異体に対して抽出した変異体特有の複合体構造を出発点とし、アンサンブル型分子動力学シミュレーション（MP-CAFEE法）によって薬剤の結合自由エネルギー（ΔＧ）を算出する計算環境を整えた。RET-vandetanib系を用いて、一連の解析プロトコールの動作確認を行った。また、関連研究として、RET遺伝子変異に起因するタンパク質活性異常の分子メカニズムを推定し、論文発表に至った。

The clinical significance of most of the reports is unclear. The research representatives showed the possibility of molecular dynamics (MD) system analysis of the causes of drug resistance and molecular mechanism analysis of drug resistance in the case of drug resistance (distance variation). The accuracy of the answer is difficult to quantify. The purpose of this study is to estimate the causes of high accuracy in the long-term development of genetic diversity. In R4 and R3, the molecular dynamics and informatics analysis of known heterogenics was developed. The specific molecular dynamics of the wild type and variant are: dihedral angle of the acid, distance between the acid and the solvent, presence or absence of water-element binding, presence or absence of interatomic interaction, time series of the molecular dynamics of the variant, dimensional reduction of the molecular dynamics of the variant, etc. The structural features of different types are extracted. In addition, the calculation environment for the extraction of heterogeneous-specific complex structures (MP-CAFEE method) was optimized. RET-vandetanib is used to analyze and confirm the action of the drug. In this paper, the author studies the causes of molecular abnormalities in RET gene expression, and predicts the molecular mechanism of molecular abnormalities in RET gene expression

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hypersound-perturbed molecular dynamics to accelerate slow biomolecular interaction processes

超音速扰动分子动力学加速缓慢的生物分子相互作用过程

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Taya Naohiro;Katakami Naoto;Omori Kazuo;Hosoe Shigero;Watanabe Hirotaka;Takahara Mitsuyoshi;Miyashita Kazuyuki;Nishizawa Hitoshi;Konya Yutaka;Obara Sachiko;Hidaka Ayako;Nakao Motonao;Takahashi Masatomo;Izumi Yoshihiro;Shimomura Iichiro;Bamba Takeshi;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
通讯作者：
Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

Hypersound-perturbed molecular dynamics to accelerate slow protein-ligand binding processes.

超声扰动分子动力学可加速缓慢的蛋白质-配体结合过程。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Matsumoto Honoka;Okuichi Kentaro;Imamura Hiroshi;Yasuhara Kazuma;Kato Minoru;Koshiyama Tomomi;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
通讯作者：
Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

Novel Calcium-Binding Ablating Mutations Induce Constitutive RET Activity and Drive Tumorigenesis.

DOI：
10.1158/0008-5472.can-22-0834
发表时间：
2022-10-17
期刊：
Cancer research
影响因子：
11.2
作者：
通讯作者：

A multiscale molecular simulation approach to assess the effects of mutations on functional activity and drug sensitivity in kinases

评估突变对激酶功能活性和药物敏感性影响的多尺度分子模拟方法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Imamura Hiroshi;Ooishi Ayako;Honda Shinya;Mitsugu Araki and Yasushi Okuno
通讯作者：
Mitsugu Araki and Yasushi Okuno

スパコンを用いたタンパク質-医薬品結合親和性・結合解離パスウェイの高精度予測

使用超级计算机高精度预测蛋白质-药物结合亲和力和结合/解离途径

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Morita Takeshi;Morimoto Masato;Shibuta Satoshi;Imamura Hiroshi;Yamamoto Hideki;Tykwinski Rik R.;Scott David E.;Stryker Jeffrey M.;Suzuki Teruo;Tanaka Ryuzo;荒木望嗣
通讯作者：
荒木望嗣