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「眠気」の分子基盤と神経回路の解明

阐明“困倦”的分子基础和神经回路

基本信息

批准号：
22KJ0337
负责人：
北園智弘
金额：
$ 2.33万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0337/
关键词：
睡眠シグナル伝達経路キナーゼ AMPK

项目摘要

本研究では申請者が所属する研究室において近年発見された新規睡眠制御分子SIK3の上流、および、下流のシグナル伝達経路の全容を明らかにすることを目的としている。申請者は睡眠覚醒制御機構におけるSIK3の上流制御因子の候補として、セリンスレオニンキナーゼLKB1に着目した。LKB1ノックアウトマウスの睡眠測定を行ったところ、顕著なノンレム時間の減少と睡眠要求の減少が見られた。さらに、LKB1ノックアウトマウスにおいて、SIK3上のLKB1リン酸化部位に疑似リン酸化変異を導入したマウスでは、この睡眠要求の減少が回復することも明らかにした。これらの結果から、睡眠覚醒制御機構において、LKB1がSIK3の上流で機能していることが確かめられた（Kim SJ, Kitazono T et al., Nature, 2022）。申請者はこれまでにin vitro基質スクリーニングを用いて、睡眠覚醒制御機構におけるSIK3の基質を探索し、複数の新規基質候補を同定しており、これらの候補は多くが、RhoA-GTPase関連因子である。さらに、スクリーニングで同定した新規基質候補のうちの１つが、SIK3リン酸化配列と非常に似たアミノ酸配列を持つRho-GEFであり、このリン酸化部位を認識する抗リン酸化抗体を用いて解析を行ったところ、このRho-GEFがSIK3の新規基質であることが確かめられた（以下、Rho-GEF Xと呼称する）。また、Rho-GEFのターゲットであるRhoAについて、恒常的活性型RhoAをマウスの全脳にウイルスを用いて投与したところ、ノンレム睡眠時間が有意に減少することも見出した。このことから、SIK3の下流でRhoAが睡眠・覚醒を制御している可能性が高いことが明らかになった。

This study aims to clarify the overall content of sleep control molecules in the upper, lower and lower reaches of the system, which has been developed in recent years by the applicant's laboratory. The applicant shall select the candidate for the upper control factor of the sleep control mechanism and the candidate for the upper control factor of the sleep control mechanism. LKB1: Sleep measurement, sleep time reduction LKB 1 is the site of suspected acidification. The site of suspected acidification is the site of decreased sleep requirements. As a result, the sleep and wake control mechanism and the high-level functions of LKB1 and LKB3 have been confirmed (Kim SJ, Kitazono T et al., Nature, 2022）。The applicant shall be responsible for the selection of substrates in vitro, the selection of substrates for sleep control, the selection of substrates for multiple new substrates, the selection of candidates for multiple substrates, and the RhoA-GTase correlation factor. In addition, the new matrix candidate for Rho-GEF is identified by Rho-GEF X and Rho-GEF X. Rho-GEF sleep time is intentionally reduced due to the presence of RhoA, a constant active form of RhoA, and the presence of Rho-GEF sleep time. The probability of RhoA sleeping, waking and controlling is high.