乳がん治療抵抗性における亜鉛トランスポーターの分子機構解明と制御戦略

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これまで、乳がんの治療抵抗性における亜鉛の役割を解明する中で、エストロゲン受容体(ER)陽性乳がんに適用されている抗エストロゲン剤タモキシフェン(Tam)の薬効は、亜鉛で自由自在に制御できる可能性を明らかにしてきた。本年度は、Tam療法の最適化に、亜鉛の併用投与が有用か否か、治療耐性乳がん細胞および乳がんモデルマウスを用いた安全性の検討を中心に研究を進めた。ER陽性ヒト乳がん細胞MCF-7に対して、Tamと亜鉛を併用処置した結果、亜鉛の濃度に依存して、Tamによる細胞生存率の抑制を促進した。そのMCF-7の生存抑制の機序には、過剰なオートファジーの誘導を伴う非アポトーシス型細胞死の亢進が関与することを明らかにした。Tamと亜鉛の併用はまた、Tam耐性を示すMCF-7に対しても、著しく細胞死を誘導し、IC50を野生型のMCF-7と同程度かそれ以下にまで激減させることに成功した。亜鉛の併用療法は、Tamの薬剤耐性を克服できる可能性を明らかにした。さらに、ERをはじめ、プロゲステロン受容体およびHer2受容体を持たず、分子標的治療が実践できない悪性度が極めて高いトリプルネガティブ乳がんに対しても、Tamによるオートファジー機構を亜鉛で操り、効率よく細胞死を誘導することができた。これは、ERを介さずにTamの薬効を制御できることを示唆しており、さらなる詳細な分子機序を解析することで、Tamを用いたがん治療適用の拡大につながる可能性が期待できる。MCF-7を同所移植した乳がんモデルマウスに対する亜鉛の継続的な経口投与は、Tam単独投与よりも、腫瘍の成長度合いが緩徐になる傾向を示した。さらに、重篤な副作用なく、乳がんによる死亡率を減少させ、生存期間を著しく延長させる傾向があった。以上より、Tamと亜鉛の併用投与は、新たながん薬物療法の実用的な戦略として期待できる。