新規Nr4a1小分子拮抗薬の創薬～癌も痛みも抑える新しい薬となるか？

新型 Nr4a1 小分子拮抗剂的药物发现 - 它会成为抑制癌症和疼痛的新药吗？

• 批准号: 21K06574
• 负责人: 高崎 一朗
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06574/
• 关键词: Nr4a1; 核内受容体; 神経障害性疼痛; 癌性疼痛; 機械的アロディニア; 誘導体合成; in vivo イメージング

前年度の研究において，骨肉腫細胞NCTC細胞を大腿骨に移植した骨がん性疼痛モデルマウスを作製し，Nr4a1拮抗薬（以下NRA化合物）の効果を検討したところ，がん細胞移植足の機械的アロディニアを有意に抑制し，骨腫瘍の増大が抑制されたことからNRA化合物は鎮痛作用と抗癌作用を併せ持つ化合物となることが示唆された。しかしながら，その効果は限定的（完全に抑制されたわけではない）であったため，本年度はさらなるNRA誘導体化合物の開発とその評価研究に取り組んだ。NRA化合物をリード化合物として，様々な置換基を導入した新規NRA化合物（以下new-NRA化合物）を26種類合成した。26種類のnew-NRA化合物のうち，オリジナルのNRA化合物のNr4a1阻害作用を上回った化合物は19個であった。ドッキングシミュレーションを用いた構造活性相関から，活性の見られなかった7個の化合物は，置換基を導入した部位がNr4a1との結合に必須の部位であることが分かり，結合に必須の構造を置換してしまったため活性が失われたことが明らかとなった。次に活性の増強が認められた19個の化合物についてすい臓がん細胞（Panc1細胞）を用いた抗がん作用に関する検討を行った。その結果，がん細胞の増殖，生存抑制，および遊走抑制作用のすべてにおいてリード化合物を上回る成績が得られた。またこれらの抗癌作用は，Nr4a1阻害活性と正の相関関係があることが明らかとなった。

In previous studies, Nr4a1 antagonists (NRA compounds) were investigated for their effects on bone pain induced by osteoma cell NCTC cell transplantation. Nr4a1 antagonists were found to inhibit bone pain induced by osteoma cell transplantation. NRA compounds were found to have analgesic and anticancer effects. This year, the development and evaluation of NRA inducer compounds were selected. NRA compounds were synthesized in 26 different ways by introducing new substitution groups. 26 kinds of new-NRA compounds were found to have Nr4a1 inhibitory effect. 19 compounds were found to have Nr4a1 inhibitory effect. The structure of the compound is related to the activity of the compound, and the substitution group is introduced into the site of the compound. 19 compounds were identified for their enhanced activity in cells (Panc-1 cells). As a result, cell proliferation, survival inhibition, and migration inhibition have been successfully achieved. Nr4a1 has a positive correlation with its inhibitory activity.

项目成果

Fast and lasting antidepressant-like effect of small molecule PACAP receptor PAC1 antagonist.

小分子 PACAP 受体 PAC1 拮抗剂具有快速、持久的抗抑郁样作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yusuke Shintani;Atsuko Hayata-Takano;Yui Yamano;Manato Ikuta;Rei Takeshita;Kenichiro Murata;Ichiro Takasaki;Takashi Kurihara;Hitoshi Hashimoto
• 通讯作者: Hitoshi Hashimoto

新規PACAP受容体PAC1遮断薬による即効性、持続性の抗うつ作用

新型 PACAP 受体 PAC1 阻断剂的即时且持久的抗抑郁作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 新谷 勇介;早田 敦子;山野 結衣;生田 学登;竹下 黎;髙﨑 一朗;栗原 崇;橋本 均
• 通讯作者: 橋本 均

PAC1受容体拮抗薬PA-81004はOxaliplatin誘発性冷的アロディニアに対し優れた予防効果を示す

PAC1受体拮抗剂PA-81004对奥沙利铂引起的冷异常性疼痛具有优异的预防作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanehisa Kensho;Koga Keisuke;Maejima Sho;Shiraishi Yuto;Asai Konatsu;Shiratori-Hayashi Miho;Xiao Mei-Fang;Sakamoto Hirotaka;Worley Paul F.;Tsuda Makoto;足原佑弥，斎藤弘樹，宮田 篤郎，栗原 崇，髙﨑一朗
• 通讯作者: 足原佑弥，斎藤弘樹，宮田 篤郎，栗原 崇，髙﨑一朗

Fosphenytoin Alleviates Herpes Simplex Virus Infection-Induced Provoked and Spontaneous Pain-Like Behaviors in Mice

磷苯妥英可减轻小鼠单纯疱疹病毒感染引起的诱发性和自发性疼痛样行为

• DOI: 10.1248/bpb.b21-00933
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Takasaki Ichiro;Nagashima Ryota;Ueda Takahiro;Ogata Tomoki;Inoue Arata;Shiraki Kimiyasu;Kitada Yoshimi;Arai Saori
• 通讯作者: Arai Saori

Novel small-molecule PAC1 receptor antagonist PA-81004 alleviates fibromyalgia-like pain symptoms in mice.

新型小分子 PAC1 受体拮抗剂 PA-81004 可减轻小鼠纤维肌痛样疼痛症状。

• 发表时间: 2022
• 作者: 中瀬生彦;青木絢子;堺有里子;平瀬詩織;石村美樹;中瀬朋夏;服部能英;切畑光統;Yuki Kawabata，Takashi Kurihara，Ichiro Takasaki
• 通讯作者: Yuki Kawabata，Takashi Kurihara，Ichiro Takasaki