RNAグアニン四重鎖によるα-シヌクレイン凝集・伝播調節機構の解明

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α-シヌクレインはレビー小体病 (パーキンソン病、レビー小体型認知症など) 患者脳の特徴的な病理所見である細胞封入体の主要構成タンパク質である。α-シヌクレインは は正常な神経細胞ではシナプス前終末に局在しているが、レビー小体病患者脳内ではクロス β シート構造に富むアミロイド凝集封入体として細胞体にみられる (病原性獲得)。近年、病原性 α-シヌクレインはがプリオンタンパク質同様に細胞間を伝播し、正常型 α-シヌクレインはを病原性に変換することで病態を進行させることが示唆されている。つまり、レビー小体病では α-Syn が凝集し、細胞間を伝播することで脳全体に病巣が拡がり、病態が進行すると考えられる。根本治療薬開発のために、α-シヌクレインは凝集・伝播機構の解明は必要急務である。申請者は特殊な高次構造であるグアニン四重鎖を有する RNA (G4RNA) がプリオン性タンパク質のゾル-ゲル転移を促進することを報告した (Sci Adv. 2021)。本研究では、α-Syn 凝集・伝播機構における G4RNA の関与を検討した。α-シヌクレインにおける G4RNA 結合ドメインを同定し、G4RNA による α-シヌクレイン・ゾル-ゲル転移促進作用が消失することを確認した。申請者は光遺伝学を用いて、細胞内で G4RNA を会合する実験系を作製した。青色光の照射により G4RNA 会合を誘導すると α-シヌクレイン発現細胞およびマウス初代培養神経細胞において α-シヌクレインが共凝集した。また、G4 認識抗体を用いて α-シヌクレイン凝集に寄与する内在性 G4RNA を同定した。現在、マウス個体を用いた解析と内在性 G4RNA によるα-シヌクレイン・ゾル-ゲル転移促進作用について検討を行っている。