統合失調症モデル動物を用いた認知機能改善のための創薬研究

使用精神分裂症模型动物改善认知功能的药物发现研究

基本信息

批准号：
14J06540
负责人：
矢吹悌
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では新規抗認知症薬である ST101 投与による統合失調症モデルラットの認知機能障害改善効果とそのメカニズムの検討及び SAK3 と ST101 による T 型電位依存性カルシウムチャネル (VDCC) 活性化作用の比較検討を行ってきた。統合失調症モデルラットには、新生仔期腹側海馬 (NVH) 損傷ラットを用いた。思春期以降とされる生後 56 日目から ST101 (0.01, 0.1 and 0.5 mg/kg) を 1 日 1 回 2 週間経口投与した。新奇物体認識試験により認知機能を評価したところ、 NVH 損傷ラットの認知機能障害が ST101 投与量依存的に改善した。ST101 による認知機能障害改善作用を検討するために、免疫ブロット法を用い、前頭前皮質内側部及び海馬 CA1 領域における細胞内情報伝達機構の解析を行った。その結果、ST101 は NVH 損傷ラットの前頭前皮質内側部及び海馬 CA1 領域において PKCα/GluN1/CaMKII シグナルを亢進し、認知機能障害を改善することが示された。一方、whole-cell パッチクランプ法を用い、SAK3 及び ST101 による T 型 VDCC 活性化作用を比較検討した。 Whole-cell パッチクランプ法は、東北大学大学院歯学研究科歯科薬理学分野の若森実博士の下で確立した。興味深いことに、T 型 VDCC Cav3.1 を過剰発現した Neuro2A 細胞において、SAK3 は ST101 よりも T 型カルシウムチャネル電流を促進した。また、両薬物を処置後速やかに電流が促進し、持続することから、T 型 VDCC 活性化作用は直接的であることが示唆された。

在这项研究中，我们研究了大鼠认知功能障碍的作用和机制，这是一种精神分裂症模型，由ST101（一种新型的抗探针药物）施用，并通过SAK3和ST101比较了T型电压依赖性钙通道（VDCC）的激活机制。精神分裂症模型的大鼠使用了具有新生儿腹侧海马（NVH）受损的新生儿海马（NVH）的大鼠。从出生后的第56天开始，每天口服一次口服一次，持续2周，从被认为是pustpuberty的ST101（0.01、0.1和0.5 mg/kg）。通过新的对象识别测试评估认知功能障碍，并以ST101的剂量依赖性方式改善了NVH伤害大鼠的认知功能障碍。为了研究ST101改善认知功能障碍的作用，使用免疫印迹来分析内侧前额叶皮层和海马的CA1区域的细胞内信号传导机制。结果表明，ST101在内侧前额叶皮层和NVH造成的大鼠的海马CA1区域增强了PKCα/GLUN1/CAMKII信号，从而改善了认知功能障碍。另一方面，比较了SAK3和ST101的T型VDCC的激活，并使用全细胞贴片夹方法进行了研究。全细胞贴片夹方法是在Toohoku大学牙科研究生院牙科系Wakamori Minoru博士的下建立的。有趣的是，SAK3在过表达T型VDCC CAV3.1的Neuro2a细胞中促进了T型钙通道电流大于ST101。此外，两种药物治疗后电流会迅速促进和持续，这表明T型VDCC的激活是直接的。