Molecular mechanisms of duplicate resistance to FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia

急性髓系白血病FLT3抑制剂重复耐药的分子机制

• 批准号: 21K06585
• 负责人: 片山 和浩
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nihon University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06585/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; FLT3阻害薬; 重複耐性; バイパスシグナル; FLT3; シグナル; 獲得変異

FLT3阻害薬は、midostaurinやgilteritinib（Type I阻害薬）、quizartinib（Type II阻害薬）の３剤が急性骨髄性白血病治療薬として実臨床で使用されている。これらの単剤治療による薬剤耐性とFLT3の耐性変異が多数報告されているが、Type I阻害薬とType II阻害薬では耐性変異の箇所が異なる。このためType I阻害薬とType II阻害薬による逐次治療が可能であると考えられ、近年、その有効性が臨床試験で実証された。本研究はFLT3阻害薬による逐次治療後を見据え、重複耐性の予測と耐性機序の解明、耐性克服法の探索を目的とした。先行研究でFLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病細胞MV4-11から樹立したquizartinib耐性細胞（QR細胞、D835V変異挿入）から、本研究でさらにmidostaurinにも耐性を示す重複耐性細胞（QMR細胞）を樹立した。また同時に、MV4-11細胞よりmidostaurin単剤の耐性細胞（MR細胞）も樹立した。2021年度までに、midostaurin耐性化においてFLT3遺伝子上に新たな変異は挿入されなかったこと、MR細胞とQMR細胞はいずれもmidostaurinに抵抗性を示すこと、MR細胞はFLT3を増幅していることを確認していた。2022年度はQMR細胞のquizartinib/midostaurin重複耐性の原因について検討した。FLT3とは異なる受容体（論文執筆中のため非公表）の増幅が確認され、バイパスシグナルによりmidostaurin抵抗性を示すことが予想された。しかし、このシグナルの阻害薬Xに対する感受性は、MV4-11とQMR細胞で変わらなかった。一方で、阻害薬Xとmidostaurinを共処理した場合に、QMR細胞と一部のMR細胞で相乗的な増殖抑制効果が認められた。したがって、MR細胞ではFLT3の増幅とバイパスシグナルが、QMR細胞ではバイパスシグナルがmidostaurin耐性の原因であり、重複耐性克服の標的になることが示された。以上の結果を基に、2022年度は所属学会で3件報告した他、現在は論文の執筆を進めている。

FLT3 inhibitor, midostatin, gilteritinib (Type I inhibitor) and quizartinib (Type II inhibitor) are currently in clinical use for the treatment of acute leukemia. The tolerance of FLT3 is different from that of Type I and Type II. This type of treatment is possible, and in recent years, it has been proven to be effective in clinical trials The purpose of this study is to investigate the mechanism of resistance to FLT3 after successive treatment, to predict the resistance to repeated treatment, and to explore the method of overcoming resistance. In the previous study, FLT3-ITD positive acute osteoblastic leukemia cells MV4 -11 were used to establish quizartinib-resistant cells (QR cells, D835V cells). In this study, midostatin resistant cells (QMR cells) were established. At the same time, MV4 -11 cells were established as resistant cells (MR cells). In 2021, the resistance of FLT3 to midostatin was confirmed by MR cells and QMR cells. In 2022, the causes of quizartinib/midostatin repeat tolerance in QMR cells were investigated. FLT3: The increase in the amplitude of the receptor (not listed in the paper) is confirmed, and the midostatin resistance is indicated. The sensitivity of MV4 -11 and QMR cells to the resistance of X cells was investigated. In some cases, QMR cells and MR cells are treated together, and the proliferation inhibition effect is recognized. The reason why FLT3 increases in amplitude and repeats tolerance in QMR cells is shown. The above results are based on three reports from the affiliated society in 2022, and now they are written.

项目成果

FLT3阻害薬に重複耐性を示す急性骨髄性白血病細胞の耐性機構解析

急性髓系白血病细胞对FLT3抑制剂双重耐药的耐药机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 林 啓太朗;佐伯真弓;三浦健人;山崎憲政;尾形佐和子;森 晶夫;廣井隆親;遠藤 仁;神沼 修;片山和浩
• 通讯作者: 片山和浩

ロウバイ／ソシンロウバイ抽出物による急性骨髄性白血病細胞の増殖抑制

Soshin Roubai提取物对急性髓性白血病细胞增殖的抑制作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 近藤理佐子;菊地結;大越一輝;羽田紀康;片山和浩
• 通讯作者: 片山和浩

急性骨髄性白血病細胞におけるFLT3阻害薬重複耐性の分子機構解析

急性髓系白血病细胞FLT3抑制剂双重耐药的分子机制分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 片山 和浩

Viral vector purification with thermoresponsive-anionic mixed polymer brush modified beads-packed column

使用热响应型阴离子混合聚合物刷修饰珠填充柱纯化病毒载体

• DOI: 10.1016/j.seppur.2022.120445
• 发表时间: 2022
• 期刊: Separation and Purification Technology
• 影响因子: 8.6
• 作者: Nagase Kenichi;Kitazawa Sakiko;Kogure Toshihiko;Yamada Sota;Katayama Kazuhiro;Kanazawa Hideko
• 通讯作者: Kanazawa Hideko

Inhibitory Potency and pH-dependence of OATP2B1 Inhibitors.

OATP2B1 抑制剂的抑制效力和 pH 依赖性。

• DOI: 10.1016/j.dmpk.2021.100416
• 发表时间: 2021
• 期刊: Drug Metabol Pharmacokinet
• 作者: Sato R;Akiyoshi T;Morita T;Katayama K;Yajima K;Kataoka H;Imaoka A;Ohtani H.
• 通讯作者: Ohtani H.