Molecular mechanisms of duplicate resistance to FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia

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FLT3阻害薬は、midostaurinやgilteritinib（Type I阻害薬）、quizartinib（Type II阻害薬）の３剤が急性骨髄性白血病治療薬として実臨床で使用されている。これらの単剤治療による薬剤耐性とFLT3の耐性変異が多数報告されているが、Type I阻害薬とType II阻害薬では耐性変異の箇所が異なる。このためType I阻害薬とType II阻害薬による逐次治療が可能であると考えられ、近年、その有効性が臨床試験で実証された。本研究はFLT3阻害薬による逐次治療後を見据え、重複耐性の予測と耐性機序の解明、耐性克服法の探索を目的とした。先行研究でFLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病細胞MV4-11から樹立したquizartinib耐性細胞（QR細胞、D835V変異挿入）から、本研究でさらにmidostaurinにも耐性を示す重複耐性細胞（QMR細胞）を樹立した。また同時に、MV4-11細胞よりmidostaurin単剤の耐性細胞（MR細胞）も樹立した。2021年度までに、midostaurin耐性化においてFLT3遺伝子上に新たな変異は挿入されなかったこと、MR細胞とQMR細胞はいずれもmidostaurinに抵抗性を示すこと、MR細胞はFLT3を増幅していることを確認していた。2022年度はQMR細胞のquizartinib/midostaurin重複耐性の原因について検討した。FLT3とは異なる受容体（論文執筆中のため非公表）の増幅が確認され、バイパスシグナルによりmidostaurin抵抗性を示すことが予想された。しかし、このシグナルの阻害薬Xに対する感受性は、MV4-11とQMR細胞で変わらなかった。一方で、阻害薬Xとmidostaurinを共処理した場合に、QMR細胞と一部のMR細胞で相乗的な増殖抑制効果が認められた。したがって、MR細胞ではFLT3の増幅とバイパスシグナルが、QMR細胞ではバイパスシグナルがmidostaurin耐性の原因であり、重複耐性克服の標的になることが示された。以上の結果を基に、2022年度は所属学会で3件報告した他、現在は論文の執筆を進めている。