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Akt経路を介した細胞周期制御機構の解明

Akt通路介导的细胞周期调控机制的阐明

基本信息

批准号：
03J61510
负责人：
片山和浩
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの癌細胞において癌抑制遺伝子PTENの欠失による生存シグナル伝達系PI3K-Akt経路の恒常的活性化、それに伴う癌細胞の異常増殖が報告されている。通常細胞増殖は細胞周期によって制御されているが、PI3K-Akt経路の恒常的活性化は細胞周期制御を破綻させる事が様々な報告により示唆されている。しかしこれらの報告はG1期の促進が主であり、その他の細胞周期の制御については明らかになっていない。当研究室ではこれまでにエトポシドやシスプラチン、ゲルダナマイシン誘導体17-AAGがAktの不活性化を促し、癌細胞の増殖抑制に寄与する事を報告してきた。これらの抗癌剤はS期からG2/M期停止を誘導する事が多方面から報告されているが、PI3K-Akt経路の抑制とG2/M期停止の直接的な因果関係については知られていない。前年度までの研究により、前述の抗癌剤あるいはPI3Kの特異的阻害剤LY294002はG2/M期促進因子であるCdc2を不活性化する事を明らかにしていた。このCdc2の不活性化はWEE1Huが司る事が知られているのでWEE1Huの関与について検討した結果、wee1hu siRNAによりwEE1Huの発現を抑制した場合、これらの抗癌剤等によるCdc2の不活性化が認められない事が新たに明らかになった。このことからPI3K-Akt経路の抑制によるS期あるいはG2/M期停止はWEE1Hu依存的である事を示した。さらにこれまでにAktがWEE1HuのC末端をリン酸化し、14-3-3の結合を促す事を明らかにしていたが、新たにこのリン酸化がS期からG2期において起こる事、このリン酸化に伴い内因性の発現レベルでは14-3-3θのみが結合し得る事を明らかにした。またその生物学的意義について検討した結果、14-3-3θはWEE1Huを核から細胞質へと移行させる事によりG2/M期停止因子として機能を失わせる事を明らかにした。これらの研究成果は癌細胞の増殖メカニズムについて新たな機序を明らかにしたものである。

Many cancer cells are infected with PTEN, a tumor suppressor gene, and there is a constant activation of the PI3K-Akt pathway, which is associated with abnormal proliferation of cancer cells. Cell proliferation usually involves cell cycle regulation, and the PI3K-Akt pathway is constantly activated in cell cycle regulation. This report is intended to promote the G1 phase and control other cell cycles. When the laboratory reports on the promotion of inactivation of Akt and inhibition of proliferation of cancer cells The direct causal relationship between the inhibition of PI3K-Akt pathway and G2/M cessation of anticancer agents is reported in many ways. In the previous year's research, the specific inhibitor LY294002 of PI3K was found to be a G2/M promoter and the inactivation of Cdc2 was found to be a key factor in the development of anticancer drugs. The inactivation of Cdc2 was detected by WEE1Hu siRNA, and the inactivation of Cdc2 was detected by WEE1Hu siRNA. This is the first time that the PI3K-Akt circuit has been inhibited. The C-terminal of WEE1Hu was acidified by Akt, and the binding of 14-3-3 was promoted by Akt, and the binding of 14-3-3-3 was promoted by Akt, and the binding of 14 - 3 - 3 θ was promoted by Akt, and the binding of 14 - 3 - 3 θ was promoted by Akt, and the binding of 14-3-3θ was promoted by Akt, and the binding of 14-3-3θ was promoted by Akt. 14-3-3θ is the result of biological significance analysis. It is clear that there is a G2/M phase arrest factor and a loss of function in WEE1Hu. The results of this research show that there are new mechanisms for cancer cell proliferation.