Akt経路を介した細胞周期制御機構の解明

多くの癌細胞において癌抑制遺伝子PTENの欠失による生存シグナル伝達系PI3K-Akt経路の恒常的活性化、それに伴う癌細胞の異常増殖が報告されている。通常細胞増殖は細胞周期によって制御されているが、PI3K-Akt経路の恒常的活性化は細胞周期制御を破綻させる事が様々な報告により示唆されている。しかしこれらの報告はG1期の促進が主であり、その他の細胞周期の制御については明らかになっていない。当研究室ではこれまでにエトポシドやシスプラチン、ゲルダナマイシン誘導体17-AAGがAktの不活性化を促し、癌細胞の増殖抑制に寄与する事を報告してきた。これらの抗癌剤はS期からG2/M期停止を誘導する事が多方面から報告されているが、PI3K-Akt経路の抑制とG2/M期停止の直接的な因果関係については知られていない。前年度までの研究により、前述の抗癌剤あるいはPI3Kの特異的阻害剤LY294002はG2/M期促進因子であるCdc2を不活性化する事を明らかにしていた。このCdc2の不活性化はWEE1Huが司る事が知られているのでWEE1Huの関与について検討した結果、wee1hu siRNAによりwEE1Huの発現を抑制した場合、これらの抗癌剤等によるCdc2の不活性化が認められない事が新たに明らかになった。このことからPI3K-Akt経路の抑制によるS期あるいはG2/M期停止はWEE1Hu依存的である事を示した。さらにこれまでにAktがWEE1HuのC末端をリン酸化し、14-3-3の結合を促す事を明らかにしていたが、新たにこのリン酸化がS期からG2期において起こる事、このリン酸化に伴い内因性の発現レベルでは14-3-3θのみが結合し得る事を明らかにした。またその生物学的意義について検討した結果、14-3-3θはWEE1Huを核から細胞質へと移行させる事によりG2/M期停止因子として機能を失わせる事を明らかにした。これらの研究成果は癌細胞の増殖メカニズムについて新たな機序を明らかにしたものである。

多くの癌細胞において癌抑制遺伝子PTENの欠失による生存シグナル伝達系PI3K-Akt経路の恒常的活性化、それに伴う癌細胞の異常増殖が報告されている。通常細胞増殖は細胞周期によって制御されているが、PI3K-Akt経路の恒常的活性化は細胞周期制御を破綻させる事が様々な報告により示唆されている。しかしこれらの報告はG1期の促進が主であり、その他の細胞周期の制御については明らかになっていない。当研究室ではこれまでにエトポシドやシスプラチン、ゲルダナマイシン誘導体17-AAGがAktの不活性化を促し、癌細胞の増殖抑制に寄与する事を報告してきた。これらの抗癌剤はS期からG2/M期停止を誘導する事が多方面から報告されているが、PI3K-Akt経路の抑制とG2/M期停止の直接的な因果関係については知られていない。前年度までの研究により、前述の抗癌剤あるいはPI3Kの特異的阻害剤LY294002はG2/M期促進因子であるCdc2を不活性化する事を明らかにしていた。このCdc2の不活性化はWEE1Huが司る事が知られているのでWEE1Huの関与について検討した結果、wee1hu siRNAによりwEE1Huの発現を抑制した場合、これらの抗癌剤等によるCdc2の不活性化が認められない事が新たに明らかになった。このことからPI3K-Akt経路の抑制によるS期あるいはG2/M期停止はWEE1Hu依存的である事を示した。さらにこれまでにAktがWEE1HuのC末端をリン酸化し、14-3-3の結合を促す事を明らかにしていたが、新たにこのリン酸化がS期からG2期において起こる事、このリン酸化に伴い内因性の発現レベルでは14-3-3θのみが結合し得る事を明らかにした。またその生物学的意義について検討した結果、14-3-3θはWEE1Huを核から細胞質へと移行させる事によりG2/M期停止因子として機能を失わせる事を明らかにした。これらの研究成果は癌細胞の増殖メカニズムについて新たな機序を明らかにしたものである。