難治性掻痒に対する副作用の無い特異的治療薬の開発

开发无副作用的顽固性瘙痒症特效治疗药物

• 批准号: 21K06602
• 负责人: 溝口 広一
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06602/
• 关键词: 難治性掻痒; μオピオイド受容体; κオピオイド受容体; 末梢性作用; 末梢性作用薬

乾皮症掻痒モデルを用いて、乾皮症掻痒の形成における内因性オピオイドペプチドの関与を検討した。Prodynorphin欠損マウスにおいては乾皮症掻痒の形成は悪化し、μ受容体（MOR）欠損マウスにおいては逆に抑制されたことから、乾皮症掻痒の形成に対して内因性κオピオイドシステムは抑制的に、逆に内因性μオピオイドシステムは促進的に働いていることが明らかとなった。現在、乾皮症掻痒に対する、morphineを含む各種μ受容体作動薬の皮内投与・経皮投与による抗掻痒作用を比較検討中である。アトピー性皮膚炎においては、患部表皮内の5-HT含量ならびに5-HT2受容体産生量が上昇すること、ならびに5-HT皮内投与により誘発される掻痒行動はH1受容体拮抗薬によっては抑制されないことから、5-HT皮内投与により誘発される掻痒行動はアトピー性皮膚炎に伴う掻痒を部分的に反映していると考えられている。5-HT皮内投与誘発掻痒行動は、nalfurafineおよびその末梢性誘導体nalfurafine methiodideの経皮投与（塗布）により抑制され、その抑制作用はnor-BNIの皮下投与では抑制されず経皮投与においてのみ抑制されたことから皮膚κ受容体を介して発現することが明らかとなった。5-HT皮内投与誘発掻痒行動は、morphine、oxycodoneおよびamidino-TAPAの経皮投与によっても抑制され、その抗掻痒作用はμ受容体拮抗薬により抑制されたことから、皮膚μ受容体を介して発現することが明らかとなった。またamidino-TAPAの経皮投与誘発抗掻痒作用は、κ受容体拮抗薬によっても抑制されたことから、その鎮痛作用と同様に、amidino-TAPAはμ受容体とκ受容体の両方を介して抗掻痒作用を発現することが明らかとなった。

Dry skin disease 掻 itch モ デ ル を with い て, dry skin itch 掻 の form に お け る endogenous オ ピ オ イ ド ペ プ チ ド の masato and を beg し 検 た. Prodynorphin owe loss マ ウ ス に お い て は 掻 itchy dry skin disease の form は 悪 し, mu (MOR) owed by let body loss マ ウ ス に お い て は inverse に inhibit さ れ た こ と か ら, dry skin itch 掻 の form に し seaborne て endogenous kappa オ predominate ピ オ イ ド シ ス テ ム は inhibit に, inverse に endogenous mu オ ピ オ イ ド シ ス テ ム は promote に 働 い て Youdaoplaceholder0 る とが Ming ら となった となった. Now, dry skin itch 掻 に す seaborne る, morphine を containing む various mu by the capacity of body actuation 薬 の intradermal and · 経 skin shots and に よ る 掻 itch resistant を comparison 検 please で あ る. ア ト ピ ー sex dermatitis に お い て は, develop department within the epidermis の content of 5 - HT な ら び に 5 - HT2 rising by the discharge capacity of body が す る こ と, な ら び に cast and 5 - HT intradermal に よ り 発 lure さ れ る 掻 urticant action は H1 by let body antagonism 薬 に よ っ て は inhibit さ れ な い こ と か ら, cast and 5 - HT intradermal に よ り 発 lure さ れ る 掻 urticant action は ア ト ピ ー sex dermatitis に with う 掻 part itch を に reflect し て い る と exam え ら れ て い る. Intradermal injection of 5-HT and the induction of 掻 pruritus action およびそ, nalfurafineおよびそ is a peripheral inducer of nalfurafine Methiodide の 経 cast with skin (coating) に よ り inhibit さ れ, そ の inhibition は nor - BNI の cast with subcutaneous で は inhibit さ れ ず 経 leather cast with に お い て の み inhibit さ れ た こ と か ら skin kappa を interface by let body predominate し て 発 now す る こ と が Ming ら か と な っ た. Cast and 5 - HT intradermal 発 lure 掻 urticant action は, morphine, oxycodone お よ び amidino - TAPA の 経 leather cast with に よ っ て も inhibit さ れ, そ の 掻 itch resistant は mu by the capacity of body antagonism 薬 に よ り inhibit さ れ た こ と か ら を interface, skin mu let body し て 発 now す る こ と が Ming ら か と な っ た. ま た amidino - TAPA の 経 cast and induced skin 発 掻 itch resistant は, kappa by predominate let body antagonism 薬 に よ っ て も inhibit さ れ た こ と か ら, そ の analgesic action with others と に, amidino - TAPA は mu by let body と kappa by predominate, let body の struck party を interface し て 掻 itch resistant を 発 now す る こ と が Ming ら か と な っ た.

项目成果

掻痒誘起作用を有する非天然型モルヒナン誘導体の創製

具有致痒活性的非天然吗啡喃衍生物的制备

• 发表时间: 2021
• 作者: 飯尾啓太;沓村憲樹;南雲康行;斉藤毅;徳田明久;橋本佳応;山本直司;木瀬亮次;井上飛鳥;溝口広一;長瀬博
• 通讯作者: 長瀬博

Synthesis of unnatural morphinan compounds to induce itch-like behaviors in mice: Towards the development of MRGPRX2 selective ligands

合成非天然吗啡喃化合物诱导小鼠瘙痒样行为：迈向 MRGPRX2 选择性配体的开发

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.128485
• 发表时间: 2022
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 作者: Iio Keita;Kutsumura Noriki;Nagumo Yasuyuki;Saitoh Tsuyoshi;Tokuda Akihisa;Hashimoto Kao;Yamamoto Naoshi;Kise Ryoji;Inoue Asuka;Mizoguchi Hirokazu;Nagase Hiroshi
• 通讯作者: Nagase Hiroshi