炎症性反応の空間的・時間的制御による新規網膜変性疾患治療戦略の確立

通过时空控制炎症反应建立视网膜退行性疾病的新型治疗策略

• 批准号: 21K06605
• 负责人: 坂本 謙司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06605/
• 关键词: 薬理学; 網膜; 神経変性疾患; 緑内障; 網膜色素変性

昨年度，あらかじめTLR9を刺激しておくと，NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害に対する神経保護作用が引き起こされ，この作用は抗TNF-α中和抗体の同時投与により消失することを示した．そこで，あらかじめTNF-αを硝子体内投与しておくことにより，NMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制されるかどうか調べたところ，予想通りTNF-αによりNMDAにより誘発される網膜神経節細胞傷害が抑制された．したがって，あらかじめTLR9を刺激しておくと，TNF-αの発現が高まることによって，神経保護作用が引き起こされる可能性が考えられた．TLR9刺激薬であるODN D-SL01を硝子体内投与すると，ミュラー細胞においてTNF-αの発現が亢進することや，網膜のパラフィン包埋切片を用いた免疫組織化学を行ったところ，TNF-αの受容体であるTNF-R1とTNF-R2が視細胞内節に発現していたことから，ODN D-SL01の硝子体内投与により網膜色素変性モデル動物の視細胞死を抑制できる可能性を考えた．ツニカマイシンを硝子体内投与すると，視細胞に特異的な細胞死を引き起こすことができることから，網膜色素変性モデルの1つとして用いられている．TLR9刺激薬であるODN D-SL01をあらかじめ硝子体内投与しておき，その24時間後にツニカマイシンを投与したところ，ツニカマイシンにより誘発される視細胞死が組織学的には抑制された．網膜電図により視機能を検討したところ，ODN D-SL01によるツニカマイシン誘発視機能障害の抑制は認められなかった．したがって，ODN D-SL01による視細胞保護作用は強いものではなく，組織学的には若干の保護作用を認めるものの，視機能障害を抑制するまでは至らないということが明らかとなった．

去年，我们表明，提前刺激TLR9会引起NMDA引起的视网膜神经节细胞损伤的神经保护作用，并且通过共同给药的抗TNF-α中和抗体消除了这种作用。因此，我们研究了玻璃体内给药TNF-α是否抑制了NMDA诱导的视网膜神经节细胞损伤，正如预期的那样，TNF-α抑制了NMDA诱导的视网膜神经节细胞损伤。因此，人们认为，由于TNF-α的表达增加，刺激TLR9可能会导致神经保护作用。 Intravitreal administration of the TLR9 stimulatory agent ODN D-SL01 enhances TNF-α expression in Muller cells, and immunohistochemistry using paraffin-embedded sections of the retina revealed that TNF-α receptors TNF-R1 and TNF-R2 were expressed in the photoreceptors in photoretinal cell segments, and that intravitreal administration of ODN D-SL01可以抑制视网膜色素沉着动物模型中的光感受器死亡。玻璃体内给药穿牙霉素可导致感光细胞的特定细胞死亡，并用作视网膜色素沉着的模型。提前对TLR9刺激剂ODN D-SL01进行玻璃体内施用，并在24小时后给予衣甲霉素，并在组织学上抑制了受穿肌氨基霉素诱导的光感受器细胞死亡。当使用电子图解检查视力函数时，未发现金霉素诱导的视力功能障碍而导致ODN D-SL01引​​起的视力障碍。因此，揭示了ODN D-SL01的感光细胞保护作用并不强，尽管在组织学上确实具有略有保护作用，但并不会导致抑制视觉功能障碍。

项目成果

カンナビノイドCB2受容体刺激薬PM226はマウスNMDA誘発網膜神経細胞傷害に対して保護作用を示す

大麻素 CB2 受体兴奋剂 PM226 对 NMDA 诱导的小鼠视网膜神经元损伤具有保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 圓尾賢悟;田島和樹;坪田真帆;西堀正洋;川畑篤史;西内崇将;坂本 謙司，小林 貴俊，森 麻美，上園 崇
• 通讯作者: 坂本 謙司，小林 貴俊，森 麻美，上園 崇

Resveratrol dilates arterioles and protects against N-methyl-d-aspartic acid-induced excitotoxicity in the rat retina

白藜芦醇可扩张小动脉并防止 N-甲基-d-天冬氨酸引起的大鼠视网膜兴奋性毒性

• DOI: 10.1016/j.neulet.2022.136999
• 发表时间: 2023
• 期刊: Neuroscience Letters
• 影响因子: 2.5
• 作者: Mori Asami;Ezawa Yuna;Asano Daiki;Kanamori Toshiki;Morita Akane;Kashihara Toshihide;Sakamoto Kenji;Nakahara Tsutomu
• 通讯作者: Nakahara Tsutomu

マウスツニカマイシン誘発網膜神経細胞傷害に対するAM404の保護効果

AM404对小鼠衣霉素所致视网膜神经元损伤的保护作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐々木花菜;Shin Eunkyung;野中結;梶谷梨絵;坪田真帆;西堀正洋;川畑篤史;西内崇将;道永 昌太郎;坂本謙司，小島有紗，増田茜，森麻美，上園崇
• 通讯作者: 坂本謙司，小島有紗，増田茜，森麻美，上園崇