カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み

尝试以羰基化蛋白质的分解系统为中心阐明精神分裂症的发病机制

基本信息

批准号：
21K06652
负责人：
小池伸
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

メチルグリオキサール(MGO)は生体内で生成される反応性の高いカルボニル化合物であり、タンパク質のアルギニン残基やリシン残基と反応すると、やがてカルボニル化タンパク質の生成が誘導される。生体内におけるカルボニル化タンパク質の過剰な蓄積は末梢疾患の発症のみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。また、最近では一部の統合失調症患者の血中にカルボニル化タンパク質が高度に蓄積していることも明らかとなり、カルボニル化タンパク質の蓄積と中枢性疾患との関わりも注目されている。本検討ではこれまでに、神経系培養細胞にMGOを処理することでカルボニル化タンパク質の蓄積と、その時間依存的な減衰を確認しており、これには主に20Sプロテアソームが関与していることを示している。今年度は主にマウスを用いた検討を行った。具体的にはマウス脳内にMGOを投与して脳を摘出後、脳内のカルボニル化タンパク質を検出した。その結果、マウス海馬において終末糖化産物の一種であるMG-H1化されたタンパク質の顕著な蓄積が認められた。この蓄積を経時的に観察すると、24時間以内にMG-H1化タンパク質の蓄積は減少した。この結果は、in vitroの検討と同様な結果であったことから、マウス海馬内においてもin vitroの検討で明らかにしたカルボニル化タンパク質の分解機構によってMG-H1化タンパク質が分解したと思われる。また、MG-H1以外の終末糖化産物の評価も行ったところ、カルボキシエチルリジン化タンパク質の蓄積はMG-H1化タンパク質よりも遅れて起こり、その消失度合いにも差があることが解った。

甲基乙二醇（MGO）是一种在体内产生的高反应性羰基化合物，当与蛋白质的精氨酸或赖氨酸残基反应时，最终诱导了羰基化蛋白质的产生。有人提出，体内羰基蛋白的过量积累不仅参与周围疾病的发展，而且还参与了帕金森氏病和阿尔茨海默氏病的发展。最近还发现，羰基蛋白在某些精神分裂症患者的血液中积聚了很高的积累，并且羰基蛋白的积累及其参与中枢性疾病也引起了人们的关注。这项研究证实了通过在培养的神经系统中治疗MGO来确认羰基蛋白的积累及其时间依赖性衰减，表明20S蛋白酶体主要参与其中。今年，我们主要使用小鼠进行了研究。具体而言，在将MGO施用到大脑上后，去除大脑，并在大脑中检测到羰基蛋白。结果，在小鼠海马体中观察到了大量的Mg-H1含量蛋白（一种类型的糖基化终产物）。观察到这种积累，随着时间的流逝，MG-H1形成蛋白的积累在24小时内降低。该结果与体外研究的结果相似，似乎Mg-H1形成的蛋白在小鼠海马中也降解，这是由于体外研究中羰基化蛋白的降解机制。此外，当还进行了MG-H1以外的终端糖化产物的评估时，发现羧乙基溶出的蛋白的积累比含Mg-H1的蛋白质的蛋白质的产生时间晚，并且消失程度差异。