カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み

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メチルグリオキサール(MGO)は生体内で生成される反応性の高いカルボニル化合物であり、タンパク質のアルギニン残基やリシン残基と反応すると、やがてカルボニル化タンパク質の生成が誘導される。生体内におけるカルボニル化タンパク質の過剰な蓄積は末梢疾患の発症のみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。また、最近では一部の統合失調症患者の血中にカルボニル化タンパク質が高度に蓄積していることも明らかとなり、カルボニル化タンパク質の蓄積と中枢性疾患との関わりも注目されている。本検討ではこれまでに、神経系培養細胞にMGOを処理することでカルボニル化タンパク質の蓄積と、その時間依存的な減衰を確認しており、これには主に20Sプロテアソームが関与していることを示している。今年度は主にマウスを用いた検討を行った。具体的にはマウス脳内にMGOを投与して脳を摘出後、脳内のカルボニル化タンパク質を検出した。その結果、マウス海馬において終末糖化産物の一種であるMG-H1化されたタンパク質の顕著な蓄積が認められた。この蓄積を経時的に観察すると、24時間以内にMG-H1化タンパク質の蓄積は減少した。この結果は、in vitroの検討と同様な結果であったことから、マウス海馬内においてもin vitroの検討で明らかにしたカルボニル化タンパク質の分解機構によってMG-H1化タンパク質が分解したと思われる。また、MG-H1以外の終末糖化産物の評価も行ったところ、カルボキシエチルリジン化タンパク質の蓄積はMG-H1化タンパク質よりも遅れて起こり、その消失度合いにも差があることが解った。