カルボニル化タンパク質の分解系に着目した統合失調症発症メカニズム解明の試み

尝试以羰基化蛋白质的分解系统为中心阐明精神分裂症的发病机制

• 批准号: 21K06652
• 负责人: 小池 伸
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Meiji Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06652/
• 关键词: メチルグリオキサール; カルボニル化タンパク質; 統合失調症; プロテアソーム; オートファジー; 終末糖化産物; カルボニルストレス; タンパク質分解

メチルグリオキサール(MGO)は生体内で生成される反応性の高いカルボニル化合物であり、タンパク質のアルギニン残基やリシン残基と反応すると、やがてカルボニル化タンパク質の生成が誘導される。生体内におけるカルボニル化タンパク質の過剰な蓄積は末梢疾患の発症のみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。また、最近では一部の統合失調症患者の血中にカルボニル化タンパク質が高度に蓄積していることも明らかとなり、カルボニル化タンパク質の蓄積と中枢性疾患との関わりも注目されている。本検討ではこれまでに、神経系培養細胞にMGOを処理することでカルボニル化タンパク質の蓄積と、その時間依存的な減衰を確認しており、これには主に20Sプロテアソームが関与していることを示している。今年度は主にマウスを用いた検討を行った。具体的にはマウス脳内にMGOを投与して脳を摘出後、脳内のカルボニル化タンパク質を検出した。その結果、マウス海馬において終末糖化産物の一種であるMG-H1化されたタンパク質の顕著な蓄積が認められた。この蓄積を経時的に観察すると、24時間以内にMG-H1化タンパク質の蓄積は減少した。この結果は、in vitroの検討と同様な結果であったことから、マウス海馬内においてもin vitroの検討で明らかにしたカルボニル化タンパク質の分解機構によってMG-H1化タンパク質が分解したと思われる。また、MG-H1以外の終末糖化産物の評価も行ったところ、カルボキシエチルリジン化タンパク質の蓄積はMG-H1化タンパク質よりも遅れて起こり、その消失度合いにも差があることが解った。

メ チ ル グ リ オ キ サ ー ル (MGO style) は で gave birth to the body to generate さ れ る anti 応 の high い カ ル ボ ニ ル compound で あ り, タ ン パ ク qualitative の ア ル ギ ニ ン residues や リ シ ン residues と anti 応 す る と, や が て カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク qualitative の が inducing さ れ る. Born in vivo に お け る カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク qualitative の through turning な accumulation は endings disease の 発 disease の み な ら ず, パ ー キ ン ソ ン disease や ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease に masato and し て い が る possibility in stopping さ れ て い る. ま た, recently で は a の の identity disorder patients blood に カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク が highly に accumulation し て い る こ と も Ming ら か と な り, カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク qualitative の accumulation と neurologic disorders と の masato わ り も attention さ れ て い る. This beg で 検 は こ れ ま で に, god 経 culture cell に MGO style を 処 Richard す る こ と で カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク mass accumulation と の, そ の time dependent な damping を confirm し て お り, こ れ に は main に 20 s プ ロ テ ア ソ ー ム が masato and し て い る こ と を shown し て い る. This year, the に master に ウスを uses the た検 た検 to seek the を line った. Within specific に は マ ウ ス 脳 に MGO style を cast with し て 脳 を after enucleation, 脳 の カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク qualitative を 検 out し た. そ の results, マ ウ ス hippocampal に お い て terminal product saccharifying の a で あ る MG - H1 change さ れ た タ ン パ ク qualitative の 顕 the な accumulation が recognize め ら れ た. <s:1> <s:1> accumulation を time に観 observation すると within 24 time にMG-H1 transformation タ パ パ <s:1> reduction of <s:1> accumulation <s:1> of <s:1> た た. は こ の results, the in vitro の beg と 検 with others な results で あ っ た こ と か ら, マ ウ ス in hippocampus に お い て も in vitro の beg で 検 Ming ら か に し た カ ル ボ ニ ル change タ ン パ ク qualitative の decomposition institutions に よ っ て MG - H1 change タ ン パ ク qualitative が decomposition し た と think わ れ る. ま た, MG - H1 の terminal product saccharifying の review 価 も line っ た と こ ろ, カ ル ボ キ シ エ チ ル リ ジ ン change タ ン パ ク qualitative の accumulation は MG - H1 change タ ン パ ク qualitative よ り も 遅 れ て up こ り, そ の disappear degrees or い に も poor が あ る こ と が solution っ た.

项目成果

メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明

阐明甲基乙二醛解毒受损引起精神分裂症样行为异常的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 鳥海和也;小池伸;段孝;鈴木一浩;宮下光弘;堀内泰江;小笠原裕樹;宮田敏男;糸川昌成;新井誠
• 通讯作者: 新井誠