Establishment of various and comparable liver injury models with low molecular weight compounds

肝機能障害の進行機序を①危険因子への曝露, ②免疫応答の亢進, そして③病態進行の連結として捉えると, 3層からなるネットワークとして考えることができる。各層の役者はよく理解されている一方, 入力と出力の対応関係は整理されておらず, そもそも比較可能な知見が存在しない。多様かつ比較可能な知見を集めることで入力から出力までの経路の共通点や相違点が明らかとなる。本研究では, 低分子化合物を用いて比較可能な肝機能障害モデル群を樹立することを目的とする。2021年度には, 本研究目的のために2種類のデータを取得した。2022年度はこれらのデータを解析した。一つ目はマウスのデータであり, 文献調査に基づいて選出された化合物群を処理した際のトランスクリプトームデータと, 対応する肝臓中の免疫細胞データ, 及び生化学検査値である。本データの解析により, 比較的少数ではあるものの, 化合物により様々なスペクトルの肝機能障害を惹起した際の免疫細胞の挙動をデータ駆動型に評価可能となる。解析の結果, まず全体的な傾向としてALT上昇時に好中球が増大することを確認した。興味深いことにこのとき単球が続くものとそうでないものに分かれることを見出した。二つ目はラット免疫細胞のトランスクリプトームデータである。同データを用いることでバルクのトランスクリプトームデータを入力に試料内の免疫細胞比率を推定するデータ解析手法Deconvolution法が可能となる。取得したデータにより確立したラットのDeconvolution法を用いてラットの大規模毒性データベースであるOpen TG-GATEs収載のトランスクリプトームデータを解析し, 得られた免疫細胞のデータを用いてクラスタリングを実施した。結果, 同データベースの化合物が誘導する免疫細胞の挙動は, 4クラスターに分かれることを見出した。

肝機能障害の進行機序を①危険因子への曝露, ②免疫応答の亢進, そして③病態進行の連結として捉えると, 3層からなるネットワークとして考えることができる。各層の役者はよく理解されている一方, 入力と出力の対応関係は整理されておらず, そもそも比較可能な知見が存在しない。多様かつ比較可能な知見を集めることで入力から出力までの経路の共通点や相違点が明らかとなる。本研究では, 低分子化合物を用いて比較可能な肝機能障害モデル群を樹立することを目的とする。2021年度には, 本研究目的のために2種類のデータを取得した。2022年度はこれらのデータを解析した。一つ目はマウスのデータであり, 文献調査に基づいて選出された化合物群を処理した際のトランスクリプトームデータと, 対応する肝臓中の免疫細胞データ, 及び生化学検査値である。本データの解析により, 比較的少数ではあるものの, 化合物により様々なスペクトルの肝機能障害を惹起した際の免疫細胞の挙動をデータ駆動型に評価可能となる。解析の結果, まず全体的な傾向としてALT上昇時に好中球が増大することを確認した。興味深いことにこのとき単球が続くものとそうでないものに分かれることを見出した。二つ目はラット免疫細胞のトランスクリプトームデータである。同データを用いることでバルクのトランスクリプトームデータを入力に試料内の免疫細胞比率を推定するデータ解析手法Deconvolution法が可能となる。取得したデータにより確立したラットのDeconvolution法を用いてラットの大規模毒性データベースであるOpen TG-GATEs収載のトランスクリプトームデータを解析し, 得られた免疫細胞のデータを用いてクラスタリングを実施した。結果, 同データベースの化合物が誘導する免疫細胞の挙動は, 4クラスターに分かれることを見出した。