Investigation of interindividual factors determining the clinical effects of peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist under cancer conditions

决定外周作用μ阿片受体拮抗剂在癌症条件下临床效果的个体间因素的研究

基本信息

批准号：
21K06664
负责人：
川上純一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、がん患者を対象にナルデメジンの体内動態、オピオイド誘発性便秘に対する排便効果および有害作用の個人差について、がんの病態進行に伴う生理学的変化や薬物代謝酵素や薬物輸送担体の遺伝子多型に着目し、解析を行った。以下、2022年度における研究の実施状況および研究成果を記載する。2023年3月末の時点で、58名の患者から同意を得られ、検体を収集している。すでに患者登録が完了し、血中ナルデメジン濃度解析、一部の遺伝子解析や炎症マーカーの測定も終了している。現時点で明らかになっている結果として、血中ナルデメジン濃度は、CYP3A5*1保有群に比べ、*3/*3群において有意に高値を示した。一方、ABCB1の遺伝子多型間で血中ナルデメジン濃度に違いは認められなかった。CYP3A活性のマーカーである血中4β水酸化コレステロールは血中ナルデメジン濃度と負の相関を示した。がん性炎症を反映する血中IL-6濃度と血中ナルデメジン濃度との間には有意な関係は認められなかったものの、悪液質の進行度に応じて血中ナルデメジン濃度が低下する傾向が認められた。また、栄養状態を反映する血清総タンパク濃度と血中ナルデメジン濃度との間に有意な正の相関が認められた。以上の結果から、CYP3A5の遺伝子変異が血中ナルデメジン濃度を規定する要因の一つであることが示された。また、がん悪液質の病態下では栄養状態の悪化に伴いナルデメジンの吸収低下による曝露量低下を生じる可能性が示された。

在这项研究中，我们分析了纳地碱内部动力学，排便作用和对阿片类药物诱导的便秘的不利影响的个体差异，重点是与癌症病理学和遗传多态性进展相关的生理变化，在药物量代谢酶和药物转运携带者中。下面，我们将列出2022财政年度研究实施和研究结果的状态。截至2023年3月底，收集了58名患者并收集标本的同意。患者的注册已经完成，还已经完成了血液脱丁胺浓度分析，一些遗传分析和炎症标志物测量值。结果，目前已知的是，与CYP3A5*1组相比，*3/*3组的血含量含量明显更高。另一方面，在ABCB1的多态性之间未观察到血含核苷浓度的差异。血液4β-羟基胆固醇是CYP3A活性的标志物，与血那二嗪浓度呈负相关。尽管血液IL-6浓度之间未观察到显着的关系，反映了癌性炎症和血源代氨酸的浓度，但血液甲烷基浓度的趋势取决于缓存的进展。此外，在血清总蛋白质浓度之间观察到显着的阳性相关性，反映营养状态和血含核苷的浓度。以上结果表明，CYP3A5基因突变是调节血液中宁浓度的因素之一。此外，已经表明，在癌症恶病质的病理学中，由于纳尔德美氨酸吸收的降低，由于营养状态恶化，暴露水平可能会降低。