Investigation of interindividual factors determining the clinical effects of peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist under cancer conditions

本研究では、がん患者を対象にナルデメジンの体内動態、オピオイド誘発性便秘に対する排便効果および有害作用の個人差について、がんの病態進行に伴う生理学的変化や薬物代謝酵素や薬物輸送担体の遺伝子多型に着目し、解析を行った。以下、2022年度における研究の実施状況および研究成果を記載する。2023年3月末の時点で、58名の患者から同意を得られ、検体を収集している。すでに患者登録が完了し、血中ナルデメジン濃度解析、一部の遺伝子解析や炎症マーカーの測定も終了している。現時点で明らかになっている結果として、血中ナルデメジン濃度は、CYP3A5*1保有群に比べ、*3/*3群において有意に高値を示した。一方、ABCB1の遺伝子多型間で血中ナルデメジン濃度に違いは認められなかった。CYP3A活性のマーカーである血中4β水酸化コレステロールは血中ナルデメジン濃度と負の相関を示した。がん性炎症を反映する血中IL-6濃度と血中ナルデメジン濃度との間には有意な関係は認められなかったものの、悪液質の進行度に応じて血中ナルデメジン濃度が低下する傾向が認められた。また、栄養状態を反映する血清総タンパク濃度と血中ナルデメジン濃度との間に有意な正の相関が認められた。以上の結果から、CYP3A5の遺伝子変異が血中ナルデメジン濃度を規定する要因の一つであることが示された。また、がん悪液質の病態下では栄養状態の悪化に伴いナルデメジンの吸収低下による曝露量低下を生じる可能性が示された。

本研究では、がん患者を対象にナルデメジンの体内動態、オピオイド誘発性便秘に対する排便効果および有害作用の個人差について、がんの病態進行に伴う生理学的変化や薬物代謝酵素や薬物輸送担体の遺伝子多型に着目し、解析を行った。以下、2022年度における研究の実施状況および研究成果を記載する。2023年3月末の時点で、58名の患者から同意を得られ、検体を収集している。すでに患者登録が完了し、血中ナルデメジン濃度解析、一部の遺伝子解析や炎症マーカーの測定も終了している。現時点で明らかになっている結果として、血中ナルデメジン濃度は、CYP3A5*1保有群に比べ、*3/*3群において有意に高値を示した。一方、ABCB1の遺伝子多型間で血中ナルデメジン濃度に違いは認められなかった。CYP3A活性のマーカーである血中4β水酸化コレステロールは血中ナルデメジン濃度と負の相関を示した。がん性炎症を反映する血中IL-6濃度と血中ナルデメジン濃度との間には有意な関係は認められなかったものの、悪液質の進行度に応じて血中ナルデメジン濃度が低下する傾向が認められた。また、栄養状態を反映する血清総タンパク濃度と血中ナルデメジン濃度との間に有意な正の相関が認められた。以上の結果から、CYP3A5の遺伝子変異が血中ナルデメジン濃度を規定する要因の一つであることが示された。また、がん悪液質の病態下では栄養状態の悪化に伴いナルデメジンの吸収低下による曝露量低下を生じる可能性が示された。