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ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との相互作用の機構解明

新型喹诺酮类药物与非甾体抗炎药的相互作用机制

基本信息

批准号：
09772050
负责人：
川上純一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との併用による中枢性痙攣の発現機序として、ニューキノロン剤によるGABAA受容体結合の阻害と非ステロイド性抗炎症剤によるその増強が報告されていが、その増強機構は明確化されていない,ノフルロキサシン(NFLX)とフェルビナク(FLB)の複合化合物(Hybrid-1)を用いた検討から、GABAA受容体におけるGABA結合部位のアニオン-サイトとカチオン-サイトに両薬物が結合し、両薬物間は母核のπ-πスタッキングによって安定な立体構造をとり得る可能性が示唆されている.本研究では、アフリカツメガエル卵母細胞外来遺伝情報発現系を用いて、カニクイザルの脳組織より単離したmRNAより受容体を発現させて、GABA誘発電流応答に対するHybrid-1、NFLX、FLBおよびGABAA受容体遮断薬であるビククリン(BCL)の作用を測定した.GABA応答に対して、NFLXは抑制作用を示したが、FLBは変化を与えなかった.、NFLXの抑制作用はFLBの共存により顕著に増強された.更に口ybrid-1はBCLやそのNFLXとFLBの等モル混合物よりも強力な濃度依存性のGABA応答抑制作用を有していた.これら薬物によるGABA応答抑制は競合阻害型で可逆的な抑制効果であった.GABA応答に対するHybrid-1の相対的な作用は卵母細胞の固定電位に依存せず、またHybrid-1は本実験条件におけるクロライド-イオンの平衡電位と一致するGABA応答の逆転電位を変化させなかった.以上の知見から、霊長類由来のGABA_A受容体に対しても両薬物によるGABA応答抑制が小動物由来の実験材料の場合と同様に観察されること、そして両薬剤によるGABA応答抑制にはGABAA受容体のGABA結合部位近傍における両薬物の分子間相互作用が密接に関与していることが分かった.

The mechanism of central spasms development and inhibition of receptor binding and enhancement of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with GABAA receptor binding in combination with NFLX and FLB complex compounds were reported.(Hybrid-1) was used to discuss the possibility that drugs can bind to each other at the GABA binding site of the GABAA receptor and the π-π statoricene of the parent nucleus. In this study, the effects of Hybrid-1, NFLX, FLB, and GABAA receptor blocking on GABA induced current response were determined in the development of oocyte exogenous gene expression systems, in the development of receptor mRNA, and in the inhibition of GABA response by NFLX. The inhibition of NFLX against FLB was enhanced. In addition, ybrid-1 showed strong concentration-dependent inhibition of GABA response by the mixture of NFLX and FLB. The inhibition effect of GABA on Hybrid-1 is reversible and dependent on the fixation potential of the oocyte. The above findings indicate that GABA A receptors of long origin are closely related to GABA binding sites of GABA A receptors, and GABA binding inhibitors are closely related to GABA binding sites of GABA receptors.