ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との相互作用の機構解明

新型喹诺酮类药物与非甾体抗炎药的相互作用机制

基本信息

批准号：
09772050
负责人：
川上純一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との併用による中枢性痙攣の発現機序として、ニューキノロン剤によるGABAA受容体結合の阻害と非ステロイド性抗炎症剤によるその増強が報告されていが、その増強機構は明確化されていない,ノフルロキサシン(NFLX)とフェルビナク(FLB)の複合化合物(Hybrid-1)を用いた検討から、GABAA受容体におけるGABA結合部位のアニオン-サイトとカチオン-サイトに両薬物が結合し、両薬物間は母核のπ-πスタッキングによって安定な立体構造をとり得る可能性が示唆されている.本研究では、アフリカツメガエル卵母細胞外来遺伝情報発現系を用いて、カニクイザルの脳組織より単離したmRNAより受容体を発現させて、GABA誘発電流応答に対するHybrid-1、NFLX、FLBおよびGABAA受容体遮断薬であるビククリン(BCL)の作用を測定した.GABA応答に対して、NFLXは抑制作用を示したが、FLBは変化を与えなかった.、NFLXの抑制作用はFLBの共存により顕著に増強された.更に口ybrid-1はBCLやそのNFLXとFLBの等モル混合物よりも強力な濃度依存性のGABA応答抑制作用を有していた.これら薬物によるGABA応答抑制は競合阻害型で可逆的な抑制効果であった.GABA応答に対するHybrid-1の相対的な作用は卵母細胞の固定電位に依存せず、またHybrid-1は本実験条件におけるクロライド-イオンの平衡電位と一致するGABA応答の逆転電位を変化させなかった.以上の知見から、霊長類由来のGABA_A受容体に対しても両薬物によるGABA応答抑制が小動物由来の実験材料の場合と同様に観察されること、そして両薬剤によるGABA応答抑制にはGABAA受容体のGABA結合部位近傍における両薬物の分子間相互作用が密接に関与していることが分かった.

据报道，神经酮药物和非甾体类抗炎药对GABAA受体结合的抑制作用已报道是一种机制，是一种机制，是一种机制，用于通过Neuquinolone剂表达中枢性突触的机制及其通过非甾体类抗炎药的增强，但尚未澄清增强的机制。从使用复杂化合物Nofluroxin（NFLX）和Ferubinac（FLB）（Hybrid-1）的研究中，我们已经表明GABA受体中GABA结合位点的阴离子位点和阳离子位点。 It has been suggested that both drugs bind to the drug, and that the drugs may have a stable conformation between them by π-π stacking of the maternal nucleus.In this study, we used Xenopus oocyte foreign genetic information expression system to express receptors from mRNA isolated from cynomolgus monkey brain tissue to measure the effect of bicuculin (BCL), a Hybrid-1, NFLX, FLB, and GABAA受体阻滞剂，在GABA诱导的电流响应上。 NFLX显示出抑制作用，但FLB没有改变。 FLB的共存显着增强了NFLX的抑制作用。此外，YBRID-1的浓度依赖性抑制作用比BCl及其Equrolly混合物的NFLX和FLB具有更强的抑制作用。这些药物对GABA反应的抑制是一种竞争性抑制作用和可逆抑制作用。混合-1对GABA反应的相对影响不取决于卵母细胞的固定潜力，而混合-1并未改变GABA响应的反转电位，这与这些实验条件下的氯离子的平衡潜力一致。从上面的发现中，发现两种药物都以与小动物的实验材料相同的方式观察到了两种药物的GABA反应，并且两种药物都与GABA受体的GABA受体相互作用相同，两种药物的GABA结合位点附近的分子间相互作用都与两种药物的GABA反应抑制密切相关。