炎症抑制性DAMPsの新規同定と炎症性疾患における病態生理学的意義の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

内在性起炎分子である終末糖化産物（AGEs）とダメージ関連分子パターン（DAMPs）は，慢性炎症や，感染症に伴う炎症の増悪化などの要因として注目されている．過去に我々が見出した新規AGEs結合分子AGE-BPは，DAMPsに特有の挙動を示す一方で，既知のDAMPsによる炎症反応を抑制する作用をもつことが示された．この知見は，AGE-BPがDAMPsと対となって炎症反応を制御する新規分子：炎症抑制性DAMPsである可能性を示唆していると考えられた．そこで本研究では，AGE-BPが炎症抑制性DAMPsとして機能するメカニズムと，炎症病態下における既知のDAMPsやAGEsとの関係の解明を目指す．本年度は，AGE-BPが属するファミリー分子のリコンビナント体を調製し，AGE-BPとの作用の比較を試みた．解析が可能であった1つ目のAGE-BPファミリー分子（AGE-BP2）は，AGE-BPと同様に，LPSとDAMPsによって生じる炎症反応を抑制することが示された．一方で，別のファミリー分子（AGE-BP3）は，抑制作用をもたないことが示された．これらの結果から，炎症抑制性DAMPsとしてのAGE-BPの作用は，ファミリー分子に共通する特性ではないことが示唆された．さらに，解析に供した3種類の分子のアミノ酸配列を比較したところ，AGE-BPとAGE-BP2に共通する特性をAGE-BP3は有していないことが明らかとなった．AGE-BPとAGE-BP2に共通する特性を過去の知見と比較することにより，AGE-BPによる炎症抑制作用のメカニズムを推定することに成功した．また，AGE-BPによる炎症抑制作用は，AGEsの共存によって阻害されることを見出した．また，前年度作製したLPS投与による敗血症病態マウスモデルを改善するための検討に着手した．