小腸に発現する機能未知OATPトランスポーターの薬物吸収における役割の解明

阐明小肠中表达的功能未知的 OATP 转运蛋白在药物吸收中的作用

• 批准号: 21K06692
• 负责人: 森本 かおり
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06692/
• 关键词: トランスポーター; OATP; 消化管吸収

Organic Anion Transporting Polypeptide(OATP)は、消化管において両親媒性物質の吸収に重要な役割を果たしている。OATPファミリーには12種の分子種が存在しており、小腸にはOATP2A1, 2B1, 3A1, 4A1等の遺伝子発現が確認されているが、OATP2B1以外のOATPsの局在（刷子縁膜か側底膜か）、基質薬物、阻害剤などについて殆ど分かっていない。小腸における薬物吸収にはOATP2B1が主要な役割を果たすと考えられてきた。しかし最近、OATP2B1はヒト小腸側底膜側に発現する有機アニオン排出輸送体であるという報告がなされ、その役割について議論の的となっている。我々はDPPIV阻害剤であるアログリプチンが、OATPと機能の類似したOATP2B1以外の輸送体でCaco-2細胞に取り込まれることを報告した。本研究は、アログリプチンの輸送を担う輸送体の同定を行うことにより、機能未知のOATPsの基質認識特性の一端を明らかにすることを目的としている。これまでにOATP2B1 knockdown Caco-2細胞、並びにOATP2B1高発現Caco-2細胞（OATP2B1の吸収／排出の方向性や基質認識特性の確認の目的）の作成に挑戦したが、研究材料として利用可能な細胞を得ることは出来なかった。そこでヒト小腸で高発現しているOATP4A1に焦点を絞り、発現系の作成、免疫組織染色によるヒト小腸における局在の確認を行った。既存およびカスタム合成した抗体を用いた免疫組織化学染色の結果、OATP4A1は、ヒト小腸では上皮細胞全体に分散した状態で局在していることが確認され、基質の細胞膜透過の律速過程の役割をしていない可能性が推察された。Flag標識したOATP4A1発現系でも同様の結果なのかを確認する予定である。機能解析については現在進行中である。

Organic Anion Transporting Polypeptide(OATP) に, digestive tract にお にお て て and hydrophilic substances <s:1> uptake に important な fruit を た た た て て る る. There are 12 kinds of <s:1> molecular species が in OATPファ ファ リ に に present in <s:1> てお リ, small intestine に に OATP2A1, 2B1, 3A1. 4 a1 etc. の heritage 伝 son 発 が now confirmed さ れ て い る が, OATP2B1 の OATPs の bureau in (brush try membrane か side bottom membrane か), matrix 薬, resistance against tonic な ど に つ い て perilous ど points か っ て い な い. Small intestinal における drug uptake に に OATP2B1が main な harvesting を effect たすと examination えられて た た た. し か し recently, OATP2B1 は ヒ ト intestinal side bottom film side に 発 now す る organic ア ニ オ ン discharge conveyor body で あ る と い う report が な さ れ, そ の service cut に つ い whisper て の と な っ て い る. I 々 は DPPIV resistance against tonic で あ る ア ロ グ リ プ チ ン が, OATP と function の similar し た OATP2B1 の conveying body optimization で Caco - 2 cells take り に 込 ま れ る こ と を report し た. は, this study ア ロ グ リ プ チ ン の の を bear う transportation body line with fixed を う こ と に よ り, function unknown の OATPs の substrate know の end を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て い る. Youdaoplaceholder0 れまでにOATP2B1 knockdown Caco - 2 cells, and び に OATP2B1 high 発 optimization is Caco - 2 cells (OATP2B1 の 収 absorption/discharge の directional や substrate know の confirm の purpose) の made に pick 戦 し た が, research materials と し て use may を な cells have to る こ と は out な か っ た. High そ こ で ヒ ト small intestine で 発 now し て い る OATP4A1 に focus を ground り, immunohistochemical staining, 発 is の に よ る ヒ ト small intestine に お け る bureau in の confirm を っ た. Existing お よ び カ ス タ ム synthetic し を た antibody with い た immunohistochemical staining の results, OATP4A1 は, ヒ ト small intestine で は epithelial cells scattered all に し た state で bureau in し て い る こ と が confirm さ れ の membrane, matrix through の law speed cutting process の service を し て い な い possibility が push examine さ れ た. The Flag identifier たOATP4A1 occurrence is で で similar <s:1> result な を を confirm する set である. Function analysis に, に て, て, て is currently in progress である.