金属カチオン製剤によるロスバスタチン濃度低下メカニズムの解明と関連医薬品への応用

本研究は、「金属カチオン製剤によるロスバスタチン濃度低下メカニズムの解明と関連医薬品への応用」と題されており、消化管上皮細胞における高リン血症治療薬を中心とする金属カチオン製剤とロスバスタチンとの相互作用について、そのメカニズムも含めて明らかにすることを目的としている。本年度新たに明らかにした主な研究結果を以下に列挙する。① 炭酸カルシウムが、Caco-2細胞へのロスバスタチンの取り込みを有意に低下させること、② 酸化マグネシウムは、ロスバスタチンの取り込み量の低下だけでなく、ロスバスタチンのCaco-2細胞からの排泄遅延を引き起こすこと、③ 酸化マグネシウムによる排泄遅延は、BCRP基質であるSN-38においても認められること、④ 一方で、炭酸カルシウムは、ロスバスタチンの排泄速度にほとんど影響しないこと、⑤ 酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムによるロスバスタチンの取り込み量低下は、細胞外pHを6.0から7.4に変更することで消失すること、⑥ 酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムは、OATP2B1の調整薬であるバイカリンの影響をマスクすることが明らかとなった。また、他の高リン血症治療薬であるクエン酸第二鉄は、ロスバスタチン及びOATP2B1の基質であるDCFの取り込みを促進するという真逆の結果も得られており極めて興味深い。以上の結果は、各種高リン血症治療薬のうち炭酸カルシウムは、OATP2B1のようなpH依存性のトランスポーターの機能抑制により、ロスバスタチンの消化管吸収を抑制し、クエン酸第二鉄は、OATP2B1のような取り込みトランスポーターを促進することにより、ロスバスタチンの消化管吸収を増大する可能性を示唆している。

本研究は、「金属カチオン製剤によるロスバスタチン濃度低下メカニズムの解明と関連医薬品への応用」と題されており、消化管上皮細胞における高リン血症治療薬を中心とする金属カチオン製剤とロスバスタチンとの相互作用について、そのメカニズムも含めて明らかにすることを目的としている。本年度新たに明らかにした主な研究結果を以下に列挙する。① 炭酸カルシウムが、Caco-2細胞へのロスバスタチンの取り込みを有意に低下させること、② 酸化マグネシウムは、ロスバスタチンの取り込み量の低下だけでなく、ロスバスタチンのCaco-2細胞からの排泄遅延を引き起こすこと、③ 酸化マグネシウムによる排泄遅延は、BCRP基質であるSN-38においても認められること、④ 一方で、炭酸カルシウムは、ロスバスタチンの排泄速度にほとんど影響しないこと、⑤ 酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムによるロスバスタチンの取り込み量低下は、細胞外pHを6.0から7.4に変更することで消失すること、⑥ 酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムは、OATP2B1の調整薬であるバイカリンの影響をマスクすることが明らかとなった。また、他の高リン血症治療薬であるクエン酸第二鉄は、ロスバスタチン及びOATP2B1の基質であるDCFの取り込みを促進するという真逆の結果も得られており極めて興味深い。以上の結果は、各種高リン血症治療薬のうち炭酸カルシウムは、OATP2B1のようなpH依存性のトランスポーターの機能抑制により、ロスバスタチンの消化管吸収を抑制し、クエン酸第二鉄は、OATP2B1のような取り込みトランスポーターを促進することにより、ロスバスタチンの消化管吸収を増大する可能性を示唆している。