Elucidating regulatory mechanisms for neural precursor development by voltage-dependent ion channels

阐明电压依赖性离子通道神经前体发育的调节机制

• 批准号: 21K06766
• 负责人: 秋田 天平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06766/
• 关键词: 胎生期; 生後発達期; 電位依存性; イオンチャネル; カリウムイオン; Kv2.1; タウリン; WNK3; 大脳基底核原基; 神経前駆細胞; ナトリウムイオン; 発達性てんかん性脳症; 細胞膜電位

本年度は所属変更後初年度で、大幅に増加した教育・管理業務と新規ラボの立ち上げに追われたため、胎生脳の抑制性神経前駆細胞の研究については新たにデータを積み上げることができませんでした。一方、以前より研究中の大脳皮質錐体神経の電位依存性K+チャネルKv2.1について、新規変異体A192Tを有する患者が見つかり、本年度はその機能解析の結果を論文発表出来ました。患者は精神発達遅滞があり、脳室周囲異所性灰白質や多小脳回、また脳梁の構造異常を有することが特徴的で、末梢神経障害も認められました。チャネル機能解析では－30mVから－50mVの膜電位レベルでの、チャネル活性化と不活性化双方の電位感受性の低下が判明しました。この機能変化が脳の構造異常をもたらす機序は未解明ですが、錐体神経前駆細胞での未知のKv2.1機能が関わる可能性も考えられ、今後その解明も進めます。また、本年度は本研究課題の関連課題について、更に2報の論文発表が出来ました。1報目は胎生期と生後発達期に母体から供給されるタウリンが、大脳皮質錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。個体内へのタウリン取り込みを担うタウリントランスポーターSlc6a6のノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳一次体性感覚野Ⅱ/Ⅲ層錐体神経の連続発火頻度が低下して感覚応答が鈍くなっており、その原因が発火間欠期の電位依存性K+チャネル活性化の増大によることを見出しました。2報目はリン酸化酵素WNK3が錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。WNK3ノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳内側前頭前皮質Ⅴ層錐体神経の内向き整流性K+チャネル活性が増加しており、静止膜電位が深くなったことで発火閾値が上昇していること、そして統合失調症様に驚愕反応が増大していることが判明しました。

今年是分支机构变化后的第一年，由于教育和管理工作的迅速增加以及新实验室的推出，我们无法积累有关胚胎大脑中抑制性神经祖细胞的新数据。另一方面，发现具有新型突变体A192T的患者是针对脑金字塔神经的电压依赖性K+通道Kv2.1的，该通道目前正在研究中，今年我们能够发布功能分析的结果。还观察到患者的特征是智力低下，周围异位异位灰质，多脑部回和call骨的结构异常，并观察到周围神经病。通道功能分析表明，在膜电位水平从-30mV到-50mV，通道激活和灭活的电势灵敏度降低。这种功能变化导致大脑的结构异常的机制尚不清楚，但是可能涉及锥体神经祖细胞中未知的Kv2.1功能，可能会涉及，我们将来也将在此方面进行研究。此外，今年还提供了有关与该研究主题相关的相关问题的另外两篇论文。第一份报告揭示了母亲在胎儿和产后发育期间提供的牛磺酸的影响，对皮质金字塔神经的功能发育。在带有牛磺酸转运蛋白SLC6A6的敲除小鼠中，负责个体的牛磺酸吸收，在3周大的脑体感应区域II/III中，在3周大的脑体感觉区域II/III在3周大的情况下连续发射锥体神经的频率减少了，我们发现在CARNES中，CASIER in CAREED cARNED cARINED cARITIST cARITIST cARTIEN cARTIEN cARITIST ADISTIST ADISTIST ADISTIST AIRFIRFIRFIRFIRFIRFIRF纳入在范围内。第二个报告揭示了磷酸烯酶WNK3对锥体神经功能发育的影响。在WNK3基因敲除小鼠中，向内矫正在3周龄时内侧前额叶v锥体神经中的K+通道活性增加了，并且由于更深的静息膜电位而增加了发射阈值，并且Schizophrenia类样的方式增加了静息膜的潜力，并且惊慌失措的反应增加。

项目成果

Taurine depletion during fetal and postnatal development blunts firing responses of neocortical layer II/III pyramidal neurons.

• DOI: 10.3389/fnmol.2022.806798
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hosoi, Yasushi;Akita, Tenpei;Watanabe, Miho;Ito, Takashi;Miyajima, Hiroaki;Fukuda, Atsuo
• 通讯作者: Fukuda, Atsuo

A novel de novo KCNB1 variant altering channel characteristics in a patient with periventricular heterotopia, abnormal corpus callosum, and mild seizure outcome

• DOI: 10.1038/s10038-022-01090-5
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Takuya Hiraide;T. Akita;Kenji Uematsu;Sachiko Miyamoto;M. Nakashima;Masayuki Sasaki;A. Fukuda;Mitsuhiro Kato;H. Saitsu

WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafficking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons.

WNK3 激酶通过调节 V 层锥体神经元中 KCC2 的运输和向内整流 K 通道来维持神经元兴奋性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Adya Saran Sinha;Tianying Wang;Miho Watanabe;Yasushi Hosoi;Eisei Sohara;Tenpei Akita;Shinichi Uchida;Atsuo Fukuda
• 通讯作者: Atsuo Fukuda

発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1 R306C 変異の大脳皮質錐体神経発火活動への影響について

Kv2.1 R306C 突变（导致发育性癫痫性脑病）对大脑皮层锥体神经放电活动的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 秋田天平;青戸一司;才津浩智;福田敦夫
• 通讯作者: 福田敦夫