Elucidating regulatory mechanisms for neural precursor development by voltage-dependent ion channels

阐明电压依赖性离子通道神经前体发育的调节机制

• 批准号: 21K06766
• 负责人: 秋田 天平
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06766/
• 关键词: 胎生期; 生後発達期; 電位依存性; イオンチャネル; カリウムイオン; Kv2.1; タウリン; WNK3; 大脳基底核原基; 神経前駆細胞; ナトリウムイオン; 発達性てんかん性脳症; 細胞膜電位

本年度は所属変更後初年度で、大幅に増加した教育・管理業務と新規ラボの立ち上げに追われたため、胎生脳の抑制性神経前駆細胞の研究については新たにデータを積み上げることができませんでした。一方、以前より研究中の大脳皮質錐体神経の電位依存性K+チャネルKv2.1について、新規変異体A192Tを有する患者が見つかり、本年度はその機能解析の結果を論文発表出来ました。患者は精神発達遅滞があり、脳室周囲異所性灰白質や多小脳回、また脳梁の構造異常を有することが特徴的で、末梢神経障害も認められました。チャネル機能解析では－30mVから－50mVの膜電位レベルでの、チャネル活性化と不活性化双方の電位感受性の低下が判明しました。この機能変化が脳の構造異常をもたらす機序は未解明ですが、錐体神経前駆細胞での未知のKv2.1機能が関わる可能性も考えられ、今後その解明も進めます。また、本年度は本研究課題の関連課題について、更に2報の論文発表が出来ました。1報目は胎生期と生後発達期に母体から供給されるタウリンが、大脳皮質錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。個体内へのタウリン取り込みを担うタウリントランスポーターSlc6a6のノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳一次体性感覚野Ⅱ/Ⅲ層錐体神経の連続発火頻度が低下して感覚応答が鈍くなっており、その原因が発火間欠期の電位依存性K+チャネル活性化の増大によることを見出しました。2報目はリン酸化酵素WNK3が錐体神経の機能発達に与える影響を明らかにしたものです。WNK3ノックアウトマウスでは、生後3週齢の大脳内側前頭前皮質Ⅴ層錐体神経の内向き整流性K+チャネル活性が増加しており、静止膜電位が深くなったことで発火閾値が上昇していること、そして統合失調症様に驚愕反応が増大していることが判明しました。

This year, compared with the beginning of the year, the number of education and management services increased significantly. The results of functional analysis of the potential dependence of cortical neurons on K+, Kv2.1 and A192T in previous studies are presented. The patient's mental retardation, peripheral abnormality, multiple small loops, structural abnormality, peripheral mental impairment, etc. The membrane potential of the cell was analyzed from-30 mV to-50 mV, and the potential sensitivity of both the cell activation and inactivation was reduced. The mechanism of structural abnormality of pyramidal neurons has not been explained, and the possibility of unknown Kv2.1 function of pyramidal neurons has been examined. This year, two papers related to this research topic were published. 1. Maternal supply and development of cortical pyramidal function during prenatal and postnatal development The frequency of continuous firing in the pyramidal neurons of the second/third layer of the primary sensory field was lower than that of the third week after birth. The reason for this was that the potential dependence of K+ cell activation increased during the development period. 2. The expression of WNK3 in the pyramidal system is related to the development of the nervous system. WNK3: The inward rectifier K+ activity of the medial anterior cortex layer V pyramidal neurons increased at 3 weeks after birth, and the resting membrane potential increased at 3 weeks after birth.

项目成果

Taurine depletion during fetal and postnatal development blunts firing responses of neocortical layer II/III pyramidal neurons.

• DOI: 10.3389/fnmol.2022.806798
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN MOLECULAR NEUROSCIENCE
• 影响因子: 4.8
• 作者: Hosoi, Yasushi;Akita, Tenpei;Watanabe, Miho;Ito, Takashi;Miyajima, Hiroaki;Fukuda, Atsuo
• 通讯作者: Fukuda, Atsuo

A novel de novo KCNB1 variant altering channel characteristics in a patient with periventricular heterotopia, abnormal corpus callosum, and mild seizure outcome

• DOI: 10.1038/s10038-022-01090-5
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Journal of Human Genetics
• 影响因子: 3.5
• 作者: Takuya Hiraide;T. Akita;Kenji Uematsu;Sachiko Miyamoto;M. Nakashima;Masayuki Sasaki;A. Fukuda;Mitsuhiro Kato;H. Saitsu

WNK3 kinase maintains neuronal excitability by regulating trafficking of KCC2 and inward rectifying K+ channels in layer V pyramidal neurons.

WNK3 激酶通过调节 V 层锥体神经元中 KCC2 的运输和向内整流 K 通道来维持神经元兴奋性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Adya Saran Sinha;Tianying Wang;Miho Watanabe;Yasushi Hosoi;Eisei Sohara;Tenpei Akita;Shinichi Uchida;Atsuo Fukuda
• 通讯作者: Atsuo Fukuda

発達性てんかん性脳症を引き起こすKv2.1 R306C 変異の大脳皮質錐体神経発火活動への影響について

Kv2.1 R306C 突变（导致发育性癫痫性脑病）对大脑皮层锥体神经放电活动的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 秋田天平;青戸一司;才津浩智;福田敦夫
• 通讯作者: 福田敦夫