新規アルツハイマー病治療薬創出に向けたNRBP1-ユビキチンリガーゼ阻害剤の探索

東京大学創薬機構の中分子化合物ライブラリー(15,000化合物) を用いてスクリーニングを実施した。一次評価/二次評価は、二分子発光補完法を用いたハイスループットスクリーニングを理化学研究所の創薬・医療技術基盤プログラムの支援のもと実施した。一次評価では、化合物濃度5 μMにおいてNRBP1-BRI2間の結合阻害率50%以上かつ細胞増殖阻害率50%以下のものを選抜して321個の化合物が得られた。二次評価では、結合阻害の濃度依存性試験と偽陽性を排除するための全長Glucを用いたカウンター試験を行い、19個の化合物を選抜した。19個の化合物について高次評価（神経系培養細胞を用いて内在性BRI2の増加、Aβ40/42の産生抑制、Aβ42の凝集抑制について評価）を実施した。提供を受けた化合物量が少量であったため、ワンポイントの濃度で評価を試みたが、明らかな内在性BRI2の増加、Aβ産生の抑制を示す化合物は認められなかった。また、理研の生命科学・創薬研究支援基盤事業（BINDS）の支援(名古屋大 横島先生）により、1回目のスクリーニングで得られた天然物由来の化合物Aの類縁体を15個合成し評価を実施したが、化合物Aより活性の高いものは得られなかった。さらに、同BINDSの支援（東大 管先生）を受けて、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたスクリーニングを実施したが、特異的な配列を有するペプチドは得られなかった。

東京大学創薬機構の中分子化合物ライブラリー(15,000化合物) を用いてスクリーニングを実施した。一次評価/二次評価は、二分子発光補完法を用いたハイスループットスクリーニングを理化学研究所の創薬・医療技術基盤プログラムの支援のもと実施した。一次評価では、化合物濃度5 μMにおいてNRBP1-BRI2間の結合阻害率50%以上かつ細胞増殖阻害率50%以下のものを選抜して321個の化合物が得られた。二次評価では、結合阻害の濃度依存性試験と偽陽性を排除するための全長Glucを用いたカウンター試験を行い、19個の化合物を選抜した。19個の化合物について高次評価（神経系培養細胞を用いて内在性BRI2の増加、Aβ40/42の産生抑制、Aβ42の凝集抑制について評価）を実施した。提供を受けた化合物量が少量であったため、ワンポイントの濃度で評価を試みたが、明らかな内在性BRI2の増加、Aβ産生の抑制を示す化合物は認められなかった。また、理研の生命科学・創薬研究支援基盤事業（BINDS）の支援(名古屋大 横島先生）により、1回目のスクリーニングで得られた天然物由来の化合物Aの類縁体を15個合成し評価を実施したが、化合物Aより活性の高いものは得られなかった。さらに、同BINDSの支援（東大 管先生）を受けて、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたスクリーニングを実施したが、特異的な配列を有するペプチドは得られなかった。