新規アルツハイマー病治療薬創出に向けたNRBP1-ユビキチンリガーゼ阻害剤の探索

寻找 NRBP1-泛素连接酶抑制剂以创建新的阿尔茨海默病疗法

• 批准号: 21K06769
• 负责人: 安川 孝史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06769/
• 关键词: アルツハイマー病; ユビキチンリガーゼ; NRBP1; BRI2; BRI3; アミロイドβ

東京大学創薬機構の中分子化合物ライブラリー(15,000化合物) を用いてスクリーニングを実施した。一次評価/二次評価は、二分子発光補完法を用いたハイスループットスクリーニングを理化学研究所の創薬・医療技術基盤プログラムの支援のもと実施した。一次評価では、化合物濃度5 μMにおいてNRBP1-BRI2間の結合阻害率50%以上かつ細胞増殖阻害率50%以下のものを選抜して321個の化合物が得られた。二次評価では、結合阻害の濃度依存性試験と偽陽性を排除するための全長Glucを用いたカウンター試験を行い、19個の化合物を選抜した。19個の化合物について高次評価（神経系培養細胞を用いて内在性BRI2の増加、Aβ40/42の産生抑制、Aβ42の凝集抑制について評価）を実施した。提供を受けた化合物量が少量であったため、ワンポイントの濃度で評価を試みたが、明らかな内在性BRI2の増加、Aβ産生の抑制を示す化合物は認められなかった。また、理研の生命科学・創薬研究支援基盤事業（BINDS）の支援(名古屋大 横島先生）により、1回目のスクリーニングで得られた天然物由来の化合物Aの類縁体を15個合成し評価を実施したが、化合物Aより活性の高いものは得られなかった。さらに、同BINDSの支援（東大 管先生）を受けて、特殊環状ペプチドライブラリーを用いたスクリーニングを実施したが、特異的な配列を有するペプチドは得られなかった。

The medium-molecular compound ライブラリー (15,000 compounds) developed by the University of Tokyo's Institute of Science and Technology has been used in this research. Primary evaluation/secondary evaluation, two-molecule 発光complete method, using the いたハイスループットスクリーThe Institute of Science and Technology of Japan's Institute of Physics and Chemistry's innovative medical technology foundation is supported by the Institute of Science and Technology. In one evaluation, the compound concentration was 5 μM, and the binding inhibition rate between NRBP1-BRI2 was more than 50%, and the cell proliferation inhibition rate was less than 50%, and 321 compounds were selected. Secondary evaluation, concentration dependence test of binding inhibition, elimination of false positives, full-length Gluc test, and selection of 19 compounds were performed. 19 compounds were evaluated for high-level evaluation (intrinsic increase in BRI2, inhibition of Aβ40/42 production, and inhibition of Aβ42 aggregation in cultured cells of the Gods). We provide a small amount of the compound that is subject to the test, a test of the concentration of the compound, and It is clear that the intrinsic BRI2 increase and the inhibition of Aβ production are related to the compound. Supported by Riken's Life Science and Innovation Research Support Base Project (BINDS) (Nagoya University Mr. Yokoshima) Yokoshima, 1st chapter of the compound A of the origin of natural products Body を 15 synthetic し 価 を 実 Shi し た が, compound A よ り active の 高 い の は 得 ら れ な か っ た.さらに, support with BINDS (Todai Mr. Guan) いたスクリーニングを実士したが、Special な配arrayを有するペプチドは得られなかった.

项目成果

NRBP1-ユビキチンリガーゼは生理的抗アルツハイマー病因子であるBRI2/BRI3の分解を制御する

NRBP1-泛素连接酶调节 BRI2/BRI3（一种生理性抗阿尔茨海默病因子）的降解

• 发表时间: 2021
• 作者: 安川 孝史;筒井 文;佐藤 チエリ;佐藤 滋生;Anita Saraf;Michael P Washburn;Laurence Florens;寺田 透;清水 謙多郎;Ronald C Conaway;Joan W Conaway;麻生 悌二郎
• 通讯作者: 麻生 悌二郎