体温調節中枢の局所神経回路と司令塔メカニズムの解明

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脳の視床下部にある視索前野は、血液脳関門の脆弱な脳室周囲器官の近傍に存在するため、神経情報に加えて液性因子を受け取って統合し、体温調節中枢として体温を一定に保つ。しかしながら、体温調節中枢の司令塔の神経細胞群は未同定であった。そこで、研究代表者は発熱メディエーターであるプロスタグランジンE2のEP3受容体を発現する視索前野ニューロン（EP3ニューロン）が発熱のみならず平時の体温調節にも重要な役割を果たすのではないかと仮説を立てた。まず、EP3ニューロンが持つ神経伝達物質を明らかにするために、細胞体のin situ hybridizationを行ったところ、EP3ニューロンの中には温覚で活性化され、GABAあるいはグルタミン酸作動性神経マーカーのmRNAを発現するグループが存在することがわかった。次に、研究代表者が作製したEP3ニューロン選択的に外来遺伝子を発現させることを可能にする遺伝子組み換えラットとウイルスを組み合わせて、EP3ニューロンの軸索を可視化し、投射先を全て調べた。その結果、交感神経を活性化する視床下部背内側部などに投射することが明らかとなった。そこで、EP3ニューロンの軸索終末が含有する神経伝達物質を調べたところ、視床下部背内側部に投射した軸索終末には、グルタミン酸作動性ニューロンのマーカーであるVGLUT2よりもGABA作動性ニューロンのマーカーであるVGATを含有するものが圧倒的に多かった。また、２週間暑熱曝露したラットではVGAT含有軸索終末が増加していた。EP3ニューロンの軸索終末からGABAが放出されることはスライスパッチクランプ実験によっても確認された。さらに、化学遺伝学技術を用いてEP3ニューロン群を刺激すると体温低下が、抑制すると体温上昇が起こった。このことから、EP3ニューロンは体温を上下に調節する中枢の司令塔であることが証明できた。