Novel physiological function of heart in neonatal hypoglycemia

心脏在新生儿低血糖中的新生理功能

基本信息

批准号：
21K06780
负责人：
川岸裕幸
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06780/
关键词：
心筋細胞糖代謝カテコラミン新生児心臓アドレナリン

项目摘要

本研究の目的は、心室筋細胞のβアドレナリン受容体（βAR）刺激による糖代謝制御機構を解明し、その代謝物である乳酸の生理機能について新たな知見を得ることである。新生児期の哺乳類において、カテコラミンはさまざまなストレス応答に重要な役割をもつ。我々は、新生児マウス単離心室筋細胞のβARを薬理学的に刺激することで、急激な糖代謝の亢進が生じ、乳酸分泌が増加するという知見を得た。乳酸は近年、ATP基質としてだけでなく、細胞間のシグナル伝達物質として機能することが明らかになっているが、発達段階の心筋細胞や心臓におけるその生理的意義については不明である。昨年度までの検討から、新生児マウス心室筋細胞のβAR刺激よる乳酸分泌にはグリコーゲン分解が関与するという知見を得ていた。本年度はさらなる薬理学的実験を進め、グリコーゲンをグルコース-6-リン酸に代謝する酵素群が、βAR刺激による糖代謝亢進に重要であることを発見した。続いて、この現象がどのような細胞内シグナル伝達を介するものかについて調査を行った。まず、βARの主要な下流シグナル伝達経路であるcAMP-PKA系について、阻害薬、活性化薬を用いた検討を行った。その結果、PKA阻害薬で処理した細胞においてもβAR刺激によって乳酸分泌が亢進することが判明し、逆にPKAを直接活性化しても乳酸の分泌向上は認められなかった。一方、PKAとは別のβAR下流因子であるfactorAについて薬理学的解析を行ったところ、βAR刺激による糖代謝亢進に重要な役割を持つ可能性が示された。

这项研究的目的是阐明调节β-肾上腺素能受体（βAR）刺激心室心肌细胞的机制，并获得有关其代谢物乳酸的生理功能的新知识。在新生儿哺乳动物中，儿茶酚胺在各种压力反应中起着重要作用。我们发现，新生小鼠分离的心室肌细胞中的药理刺激βAR导致葡萄糖代谢突然增加并增加乳酸分泌。最近已显示乳酸不仅可以作为ATP底物功能，而且还作为细胞之间的信号传感器的作用，而且其在发展心肌细胞和心脏的生理意义尚不清楚。从研究到去年，我们已经了解到，糖原分解与βAR刺激新生小鼠心室心肌细胞引起的乳酸分泌有关。今年，进行了进一步的药理学实验，我们发现将糖原代谢为6-磷酸葡萄糖的酶基团对于通过βAR刺激增加糖代谢很重要。接下来，我们研究了这种现象是介导的细胞内信号传导的类型。首先，使用抑制剂和激活剂研究了CAMP-PKA系统，这是βAR的主要下游信号通路。结果，发现βAR刺激还增强了用PKA抑制剂治疗的细胞中的乳酸分泌，相反，即使PKA直接激活，也没有观察到乳酸分泌的改善。另一方面，对PKA以外的下游βAR因子的药理学分析表明，由于βAR刺激引起的葡萄糖代谢可能具有重要作用。