マウス個体を用いた心筋細胞の成熟化因子の探索

使用小鼠个体寻找心肌细胞的成熟因子

基本信息

批准号：
18H06124
负责人：
川岸裕幸
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-08-24 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

マウスの心筋細胞は、出生後もその表現型が変化し、機能的に最終分化する。具体的には、整ったT管構造が形成され、興奮収縮連関の要であるL型Ca2+チャネルの電流密度や、活動電位に伴う細胞内Ca2+濃度上昇の上昇が見られる。しかし、このような心筋細胞の最終分化の分子メカニズムは明らかになっていない。本研究は、このような出生後に起こる心筋細胞の最終分化の分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。出生後の心臓内でその発現が変化する液性因子に着目し、その因子を介する細胞間シグナル経路が、心筋細胞の最終分化にどのような役割を持つかについて、マウス個体での検証を行った。生後1日目から30日目まで、マウスに種々の受容体阻害薬を継続投与し、心臓の機能、および心筋細胞の最終分化への影響について評価した。本研究の計画段階では、糖質コルチコイドおよび甲状腺ホルモンについてその役割を追う予定であった。しかしながら、甲状腺ホルモン受容体の阻害薬（1-850）や、糖質コルチコイド受容体の阻害薬（Mifepristone）を投与した個体から単離した心筋細胞の表現型に、顕著な変化は見られなかった。その一方で、gp130（Cardiotrophin-1受容体）阻害薬（SC144）、もしくはVEGF、PDGF、FGF受容体阻害薬（Nintedanib）をマウスに投与することで、その心筋細胞の最終分化が抑制されるという知見を得た。これらの阻害薬は、T管形成の異常、L型Ca2+チャネル電流密度上昇の抑制、活動電位に伴う細胞内Ca2+濃度上昇の抑制を引き起こし、また心臓では、左心室の収縮能低下が見られた。一方で、左心拡張期径の増大や不整脈は確認できず、心筋の繊維化も見られなかった。以上の結果から、gp130やVEGF、PDGF、FGF受容体が、心筋細胞の最終分化に関与することが示唆された。

小鼠心肌细胞的表型在出生后发生了变化，并在功能上有区别。具体而言，形成了均衡的T管结构，L型Ca2+通道的电流密度，这是激发和收缩连接的关键，并且可以看到由于动作电位引起的细胞内Ca2+浓度的增加。但是，尚未阐明这种心肌细胞的末端分化的分子机制。这项研究旨在阐明出生后发生的心肌细胞终末分化的分子机制。重点关注其出生后心脏表达变化的体液因素，检查了小鼠个体，以确定由因子在心肌细胞末端分化中介导的细胞间信号通路的作用。从出生后第1天到第30天，对小鼠连续给予各种受体抑制剂，并评估其对心肌功能和终末分化的影响。在这项研究的计划阶段，它的作用是针对糖皮质激素和甲状腺激素的作用。然而，从接受甲状腺激素受体抑制剂（1-850）或糖皮质激素受体抑制剂（米非生酮）的个体分离的心肌细胞的表型中没有明显变化。另一方面，我们已经获得了以下知识：施用GP130（心脏营养蛋白-1受体）抑制剂（SC144）或VEGF，PDGF或FGF受体抑制剂（Nintedanib）以抑制心肌细胞的极端分化。这些抑制剂会导致T管的异常形成，抑制L型Ca2+通道电流密度增加，并抑制由于动作电位而导致的细胞内Ca2+浓度增加，以及心脏左心室的收缩力降低。另一方面，未观察到左舒张直径或心律不齐的增加，并且未观察到心肌纤维化。上述结果表明，GP130，VEGF，PDGF和FGF受体参与心肌细胞的末端分化。