かゆみ伝達に対するMRGPRの包括的研究および創薬シーズの探索

MRGPR 对瘙痒传播的综合研究和药物发现种子的寻找

• 批准号: 21K06804
• 负责人: 山下 智大
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06804/
• 关键词: MRGPR; かゆみ; 化合物スクリーニング; 末梢神経系; ドラッグリポジショニング; オーファンGPCR; DRG神経; 肥満細胞; エコファーマ; 創薬

本研究課題では多種多様な資材を利用し、各種Mas関連Gタンパク質共役受容体（MRGPR）のかゆみ伝達への役割の解明およびかゆみを鎮める画期的な創薬シーズの探索を進めた。項目１「神経系に発現するMRGPRA3およびMRGPRC11のかゆみへの関与」の研究課題において、MRGPRC11を活性化する5アミノ酸残基で構成する新たなペプチドを見出した。このペプチドをマウスの背部皮内に投与することで引っ掻き行動を誘発することを確認した。また海洋微生物エキスライブラリー（長崎大学の武田弘資先生からご提供）の計640サンプルの中から、MRGPRC11およびMRGPRX1の機能を阻害する3つの候補サンプルを得られた。さらに複数の慢性掻痒モデル動物のDRG神経におけるMRGPRC11のmRNA発現レベルを評価したところ、接触性皮膚炎モデルマウスの1つにMrgprC11の発現上昇を確認できた。項目２「肥満細胞や樹状細胞など免疫細胞に発現するMRGPRsのかゆみへの役割」の研究課題では、前年度に引き続き、MRGPRB2およびMRGPRX2の機能を阻害する資材を既承認医薬品や天然資源など計3,431サンプルの中からハイスループットスクリーニング法により探索した。この結果、近年報告のあったazelastineやcepharanthineも含めた計6サンプルにアンタゴニスト作用を確認した。一方でサブスタンスPアナログであるSpantide I（NK1受容体アンタゴニスト）はMRGPRB2、MRGPRA1そしてMRGPRX2に対してはアゴニスト作用を発揮することを明らかにした。項目3「機能不明なMRGPRのかゆみに対する影響」の研究課題では、13種類のMRGPRsに対してかゆみに関わる神経伝達物質を処置したところ、これまで役割が明らかになっていないMRGPRX（Xは伏字）に作用することを見出した。

This research topic is to explore the utilization of various materials and the innovation of various MAS-related mass transfer receptor (MRGPR). In the research topic of Project 1,"Relationship between MRGPRA 3 and MRGPRC11 in the development of nervous system," new research topics on the composition of 5 amino acid residues in the activation of MRGPRC11 were presented. This is the first time I've ever seen a woman in my life. Marine Microorganisms (Courtesy of Hirosuke Takeda of Nagasaki University) 640-page, MRGPRC11-page, MRGPRX1-page In addition, we evaluated the mRNA expression of MRGPRC11 in the DRG nerves of a number of chronically itchy animals and confirmed the increase in the expression of MrgprC11 in contact dermatitis. Project 2:"MRGPRs and their Service in the Development of Human Cells and Dendritic Cells and Immune Cells" is a research project that aims to explore ways to prevent the functional impairment of MRGPRB 2 and MRGPRX 2 in the past year by identifying materials for the recognition of medical products and natural resources. The results of this study confirm the role of azelastine and cephalanthine in recent years. One side of the MRGPRB2, MRGPRX1 and MRGPRX2 are related to each other. The research topic of Project 3,"Effects of MRGPRs with Unknown Functions," is to discuss the effects of MRGPRX (X) on the treatment of 13 types of MRGPRs.

项目成果

A newly discovered MRGPRA3 agonist by high-throughput screening induces scratching behaviors

高通量筛选新发现的MRGPRA3激动剂可诱导抓挠行为

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomohiro Yamashita;Mayu Ito;Yuka Kawanami;Keisuke Koga;Kensho Kanehisa;Shiori Fujii;Jose M. M. Caaveiro;Makoto Tsuda.
• 通讯作者: Makoto Tsuda.