新規抗うつ薬開発を指向したアストロサイト由来LIFのストレス適応促進作用の証明

星形胶质细胞来源的 LIF 对开发新型抗抑郁药的应激适应促进作用的证明

基本信息

批准号：
21K06806
负责人：
辻稔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応機構に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。一方近年、白血病阻止因子（LIF）が、脳神経細胞の軸索構成成分であるミエリンの形成を促進することが明らかにされている。また、うつ病などのストレス性精神疾患の発症に、ミエリン形成の低下が関与していることが示唆されている。申請者らは2021年度の研究において、海馬アストロサイトからのLIFの生成・分泌不全によるオリゴデンドロサイトの分化・成熟障害とそれに続くミエリン形成の低下が、ストレスへの適応障害に寄与していることを示唆する知見を得た。そこで、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、ストレス適応障害モデルマウスで認められる情動異常や海馬におけるミエリン構成タンパク質の減少が、5-HT1A受容体作動薬の投与により改善することを明らかにした。また、5-HT1A受容体作動薬が、GSK3βのリン酸化の亢進と、その下流に存在するミエリン形成に重要なオリゴデンドロサイトの発現調節因子（Gab1, olig2, Nkx2.2, GSK3β, Hes5, sox10, MRF, Zfp24）の増加を引き起こすことも見出した。これらの知見は、5-HT1A受容体の刺激によりオリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆するものである。

生物体具有生理机制（应激适应机制），使它们能够适应压力和维持稳态，并且人们认为这种机制的损害与各种与压力相关疾病的发展有关。因此，探索与压力适应机制有关的大脑功能是阐明与压力有关的精神疾病（包括抑郁症）以及为开发新治疗剂的基础的澄清因素和预防因素的重要问题。另一方面，近年来，已经表明白血病抑制剂（LIF）促进了髓磷脂的形成，这是脑神经元的轴突成分。还有人提出，压力引起的精神疾病（例如抑郁症）的发展与抑郁症和其他压力性精神疾病的发展有关。在2021年的一项研究中，申请人获得了发现，这表明由于海马星形胶质细胞的产生不足和LIF的分泌而导致的少突胶质细胞的分化和成熟受损，随后髓鞘形成的减少导致了调整受损的压力。因此，在2022年，我们检查了申请人在先前的研究中发现的5-HT1A受体兴奋剂的效果和机制，以增加LIF，这对压力调节障碍模型小鼠。结果，发现在应激调节障碍中观察到的海马中髓磷脂成分蛋白的情绪异常和降低，模型小鼠随着5-HT1A受体激动剂的给药而改善。我们还发现，5-HT1A受体激动剂会导致GSK3β的磷酸化增加，并增加少突胶质细胞的表达调节剂（GAB1，OLIG2，NKX2.2，NKX2.2，GSK3β，HES5，SOX10，SOX10，MRF，MRF，ZFP24），对骨髓素形成很重要。这些发现表明，刺激5-HT1A受体会促进少突胶质细胞的分化和成熟，并改善因髓磷脂形成减少而导致的压力受损的受损。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Brexpiprazole prevents colitis-induced depressive-like behavior through myelination in the prefrontal cortex

DOI：
10.1016/j.pnpbp.2022.110666
发表时间：
2022-10
期刊：
Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry
影响因子：
5.6
作者：
Kohei Takahashi;L. Hong;K. Kurokawa;K. Miyagawa;Atsumi Mochida-Saito;H. Takeda;M. Tsuji
通讯作者：
Kohei Takahashi;L. Hong;K. Kurokawa;K. Miyagawa;Atsumi Mochida-Saito;H. Takeda;M. Tsuji

ストレス適応及び非適応モデルマウスにおけるオリゴデンドロサイト転写因子の経時的変化

应激适应和非适应模型小鼠少突胶质细胞转录因子的时程

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
黒川和宏;髙橋浩平;宮川和也;持田（齋藤）淳美;武田弘志;辻稔
通讯作者：
辻稔

Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor, alleviates the emotional abnormality induced by maladaptation to stress in mice

组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素 A 可减轻小鼠压力适应不良引起的情绪异常

DOI：
10.1016/j.neulet.2021.136340
发表时间：
2022
期刊：
Neuroscience Letters
影响因子：
2.5
作者：
Kimijima Hidenao;Miyagawa Kazuya;Kurokawa Kazuhiro;Mochida-Saito Atsumi;Takahashi Kohei;Takeda Hiroshi;Tsuji Minoru
通讯作者：
Tsuji Minoru

Cuprizoneの短期暴露によるストレス適応能の低下と5-HT1A受容体との関連

短期接触Cuprizone导致应激适应能力下降及其与5-HT1A受体的关系