新規抗うつ薬開発を指向したアストロサイト由来LIFのストレス適応促進作用の証明

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生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応機構に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。一方近年、白血病阻止因子（LIF）が、脳神経細胞の軸索構成成分であるミエリンの形成を促進することが明らかにされている。また、うつ病などのストレス性精神疾患の発症に、ミエリン形成の低下が関与していることが示唆されている。申請者らは2021年度の研究において、海馬アストロサイトからのLIFの生成・分泌不全によるオリゴデンドロサイトの分化・成熟障害とそれに続くミエリン形成の低下が、ストレスへの適応障害に寄与していることを示唆する知見を得た。そこで、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、ストレス適応障害モデルマウスで認められる情動異常や海馬におけるミエリン構成タンパク質の減少が、5-HT1A受容体作動薬の投与により改善することを明らかにした。また、5-HT1A受容体作動薬が、GSK3βのリン酸化の亢進と、その下流に存在するミエリン形成に重要なオリゴデンドロサイトの発現調節因子（Gab1, olig2, Nkx2.2, GSK3β, Hes5, sox10, MRF, Zfp24）の増加を引き起こすことも見出した。これらの知見は、5-HT1A受容体の刺激によりオリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆するものである。