新規抗うつ薬開発を指向したアストロサイト由来LIFのストレス適応促進作用の証明

星形胶质细胞来源的 LIF 对开发新型抗抑郁药的应激适应促进作用的证明

• 批准号: 21K06806
• 负责人: 辻 稔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06806/
• 关键词: ストレス適応障害; 白血病阻止因子; 5-HT1A受容体; GSK3β; アストロサイト; オリゴデンドロサイト; ミエリン; マウス; ストレス適応; 抗うつ薬

生体は、ストレスに適応して恒常性を維持するための生理機構（ストレス適応機構）を有しており、この機構の障害が様々なストレス性疾患の発症に関係していると考えられる。したがって、ストレス適応機構に関与する脳機能を考究することは、うつ病をはじめとするストレス性精神疾患の発症要因や予防因子を明らかにし、新規治療薬の開発に向けた礎を築くための重要な課題である。一方近年、白血病阻止因子（LIF）が、脳神経細胞の軸索構成成分であるミエリンの形成を促進することが明らかにされている。また、うつ病などのストレス性精神疾患の発症に、ミエリン形成の低下が関与していることが示唆されている。申請者らは2021年度の研究において、海馬アストロサイトからのLIFの生成・分泌不全によるオリゴデンドロサイトの分化・成熟障害とそれに続くミエリン形成の低下が、ストレスへの適応障害に寄与していることを示唆する知見を得た。そこで、2022年度では、申請者らが先の研究でLIFを増加させる作用を有することを見出している5-HT1A受容体刺激薬が、ストレス適応障害モデルマウスに与える効果とそのメカニズムについて検討した。その結果、ストレス適応障害モデルマウスで認められる情動異常や海馬におけるミエリン構成タンパク質の減少が、5-HT1A受容体作動薬の投与により改善することを明らかにした。また、5-HT1A受容体作動薬が、GSK3βのリン酸化の亢進と、その下流に存在するミエリン形成に重要なオリゴデンドロサイトの発現調節因子（Gab1, olig2, Nkx2.2, GSK3β, Hes5, sox10, MRF, Zfp24）の増加を引き起こすことも見出した。これらの知見は、5-HT1A受容体の刺激によりオリゴデンドロサイトの分化・成熟が促進し、ミエリン形成の低下に起因するストレスへの適応障害が改善することを示唆するものである。

Raw は, ス ト レ ス に optimum 応 し て constancy を maintain す る た め の physiological organization (ス ト レ ス optimum 応) を have し て お り, こ の institutions の handicap of が others 々 な ス ト レ ス disorder の 発 disease に masato is し て い る と exam え ら れ る. し た が っ て, ス ト レ ス optimum 応 institutions に masato and す る 脳 function を fastidious す る こ と は, う つ disease を は じ め と す る ス ト レ ス mental disorders の 発 disease by や to prevent factor を Ming ら か に し, new rules 薬 の open 発 に to け た development built く を た め の important topic な で あ る. Side in recent years, leukemia factor (LIF) が の 脳 経 god, cell axon composition で あ る ミ エ リ ン の form を promote す る こ と が Ming ら か に さ れ て い る. ま た, う つ disease な ど の ス ト レ ス mental disorders の 発 disease に, ミ エ リ ン forming low の が masato and し て い る こ と が in stopping さ れ て い る. Applicants ら は 2021 annual の に お い て, haima ア ス ト ロ サ イ ト か ら の LIF の generated, secretion insufficiency に よ る オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト の, mature handicap of と そ れ に 続 く ミ エ リ ン forming low の が, ス ト レ ス へ の optimum 応 handicap of に send し て い る こ と を in stopping す る knowledge を た. そ こ で, 2022 annual で は, applicants ら が の research first で LIF を raised plus さ せ を る is す る こ と を shows し て い る under let body 5 - HT1A 薬 が, ス ト レ ス optimum 応 handicap of モ デ ル マ ウ ス に and え る unseen fruit と そ の メ カ ニ ズ ム に つ い て beg し 検 た. そ の results, ス ト レ ス optimum 応 handicap of モ デ ル マ ウ ス で recognize め ら れ る hearts "abnormal や hippocampal に お け る ミ エ リ ン constitute タ ン パ ク qualitative の reduce が, 5 - HT1A let body actuation 薬 の cast with に よ り improve す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, 5 - HT1A let body actuation 薬 が, GSK3 beta の リ ン acidification の hyperthyroidism と, そ の obscene に exist す る ミ エ リ ン form important な に オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト の 発 now adjustment factor (Gab1 olig2 prevented, Nkx2.2, GSK3 beta, Hes5, sox10, MRF, In Zfp24) <s:1> add を to を, starting from <s:1> す と と と を, it is found that た た. こ れ ら の knowledge under let body の は, 5 - HT1A に よ り オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト の, mature が promote し, ミ エ リ ン formation cause low の に す る ス ト レ ス へ の optimum 応 handicap of が improve す る こ と を in stopping す る も の で あ る.

项目成果

Brexpiprazole prevents colitis-induced depressive-like behavior through myelination in the prefrontal cortex

• DOI: 10.1016/j.pnpbp.2022.110666
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kohei Takahashi;L. Hong;K. Kurokawa;K. Miyagawa;Atsumi Mochida-Saito;H. Takeda;M. Tsuji

ストレス適応及び非適応モデルマウスにおけるオリゴデンドロサイト転写因子の経時的変化

应激适应和非适应模型小鼠少突胶质细胞转录因子的时程

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒川和宏;髙橋浩平;宮川和也;持田（齋藤）淳美;武田弘志;辻稔
• 通讯作者: 辻稔

Trichostatin A, a histone deacetylase inhibitor, alleviates the emotional abnormality induced by maladaptation to stress in mice

组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素 A 可减轻小鼠压力适应不良引起的情绪异常

• DOI: 10.1016/j.neulet.2021.136340
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neuroscience Letters
• 影响因子: 2.5
• 作者: Kimijima Hidenao;Miyagawa Kazuya;Kurokawa Kazuhiro;Mochida-Saito Atsumi;Takahashi Kohei;Takeda Hiroshi;Tsuji Minoru
• 通讯作者: Tsuji Minoru

Cuprizoneの短期暴露によるストレス適応能の低下と5-HT1A受容体との関連

短期接触Cuprizone导致应激适应能力下降及其与5-HT1A受体的关系

• 发表时间: 2023
• 作者: 安田塁路;髙橋莉子;小田部咲樹;黒川和宏;武田弘志;辻稔
• 通讯作者: 辻稔

Short-term exposure to cuprizone impairs the development of adaptation to stress in mice

短期接触铜宗会损害小鼠应激适应能力的发展

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒川 和宏;髙橋 浩平;宮川 和也;持田（斎藤） 淳美;武田 弘志;辻 稔
• 通讯作者: 辻 稔