Targeting leukemia inhibitory factor to dystrophic muscle via a macrophage-specific transgene

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a chronic, muscle wasting disease for which there is no cure.  Strategies to reduce DMD pathology include delivery of therapeutic molecules to dystrophic muscle although  that approach can be limited by undesirable off-­target effects. For example, leukemia inhibitory factor (LIF)  improves regeneration of dystrophic muscle, but systemic delivery of LIF can have negative effects on other  tissues.  We propose to test whether genetically-­modified macrophages can be used to deliver a LIF to  dystrophic muscle, specifically at sites and times when the pathology is active. This is accomplished by using  the CD11b promoter in macrophages to drive the expression of a LIF transgene. Because dystrophic muscle  experiences extensive infiltration by macrophages during peak pathology, expression of the transgene will be  targeted to affected tissue only during active pathology.  As inflammation subsides, expression of the  CD11b/LIF transgene will be intrinsically downregulated. Thus, our system allows for the delivery of a  therapeutic molecule in a manner that is responsive to the location, time, and magnitude of the dystrophic  pathology.  In our investigation, we will address the following aims:    Aim 1:  Test whether the suppressed expression of profibrotic genes caused by the CD11b/LIF transgene  reduces muscle fibrosis and improves muscle function.  We will assay for reductions of muscle fibrosis caused  by expression of the CD11b/LIF transgene in macrophages, using the mdx mouse model of DMD.  We will also  test whether transgene expression improves respiratory function, muscle strength and longevity of mdx mice.  Aim 2: Test whether CD11b/LIF expression in macrophages modifies inflammatory cell phenotype or  interactions with profibrotic cells in dystrophic muscle.  Because LIF has the capacity to modify the  inflammatory response and tissue fibrosis, we will test whether expression of the CD11b/LIF transgene by  macrophages affects macrophage phenotype in dystrophic muscle or affects the function, fate or phenotype of  cells that can promote muscle fibrosis (fibro/adipogenic progenitor cells).  Aim 3: Test whether CD11b/LIF transgene expression in macrophages modifies muscle progenitor cell  activation or muscle growth in muscular dystrophy.  Because LIF has the capacity to influence the proliferation  and differentiation of muscle progenitor cells, we will test whether expression of the CD11b/LIF transgene by  macrophages influences myogenesis and muscle growth in dystrophic mice.    We anticipate that these findings will establish the feasibility of using macrophages as vectors to deliver  therapeutic molecules to dystrophic muscle.  The findings will also be relevant to other diseases in which  inflammation is a prominent feature of the pathology.