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Regulation of chronic inflammation of blood vessels by a bioactive lipid mediator

生物活性脂质介质调节血管慢性炎症

基本信息

批准号：
21K06832
负责人：
大日方英
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06832/
关键词：
生理活性脂質 S1P 炎症近接ラベル化法慢性炎症受容体

项目摘要

本研究では、HDLに結合して血中を循環する生理活性脂質スフィンゴシン1リン酸(S1P)と、血管内皮細胞に発現する受容体S1P1による血管の炎症抑制作用に着目して研究を行っている。本来は、血管内皮細胞の表面に局在し、炎症抑制に働くS1P1受容体が、血管分岐部や湾曲部など血流が乱流と化している血管部位では内在化していることなどから、S1Pの炎症抑制シグナルが乱流下では受容体内在化により途絶するため炎症亢進につながる可能性が考えられる。この可能性を検証するために、(1)S1P1受容体の局在制御機構、(2)S1P1受容体の内在化と炎症亢進の因果関係、の解明を目的としている。 2021年度は、S1P1受容体の内皮細胞における細胞表面への局在制御機構を明らかにするために、S1P1受容体と相互作用してS1P1受容体を細胞表面に維持する役割を担うタンパク質の同定を近接ラベル化法および質量分析計によるプロテオーム解析により試みた。その結果、RNA干渉法による発現抑制によりS1P1受容体の細胞内への内在化が引き起こされる候補タンパク質の同定に至った。 2022年度は、候補タンパク質によるS1P1受容体の局在制御機構について詳細な検討を行い、候補タンパク質の発現抑制によりS1P1受容体の内在化が引き起こされ、S1P1受容体を介した細胞内シグナル伝達経路の活性化や細胞遊走、血管内皮細胞のバリア機能などの細胞応答が大きく損なわれることが明らかになった。2023年度は、血管内皮細胞の炎症反応に対する効果を検討していくとともに、遺伝子欠損マウスの作製などin vivo研究への展開を図る予定である。

This study aimed to investigate the inhibitory effect of HDL on vascular inflammation by binding to physiologically active lipids (S1P) in the blood circulation and receptor S1P1 in vascular endothelial cells. In fact, the surface of vascular endothelial cells is present, inflammation inhibition is possible, such as S1P1 receptor, vascular bifurcation and curvature, blood flow turbulence, vascular site internalization, inflammation inhibition of S1P, internalization of receptor turbulence, inflammation hyperstimulation. This possibility is examined in the following ways: (1) the local control mechanism of S1P1 receptor;(2) the causal relationship between internalization and hyperinflammation of S1P1 receptor; and (3) the purpose of elucidation. In 2021, S1P1 receptor and endothelial cell surface control mechanism were identified, S1P1 receptor and interaction were identified, S1P1 receptor and endothelial cell surface maintenance were identified, and mass analysis was performed. As a result, RNA stem cells were isolated from S1P1 receptor cells, and the expression of S1P1 mRNA was inhibited. In 2022, S1P1 receptor internalization, activation of intracellular pathways, cell migration, loss of vascular endothelial cell function, and cellular response to large cell loss were discussed in detail in the control mechanism of S1P1 receptor internalization and inhibition of S1P1 receptor development. In 2023, the study on the effect of vascular endothelial cell inflammation on the development of vascular endothelial cell inflammation in vivo will be scheduled.