合成致死表現型を利用した腫瘍増殖機構の解析

点击翻译按钮获取中文摘要

悪性中皮腫は難治性の腫瘍である。早期発見が難しく、診断時に外科的な根治切除は困難であることが多いにもかかわらず、現在も有効な化学療法は確立されていない。悪性中皮腫の原因遺伝子は現在までに報告されているものはいずれもがん抑制遺伝子であり、がん抑制遺伝子を活性化させる薬剤の開発は一般的に困難である。そこで、本課題では合成致死表現型を利用することでがん抑制遺伝子変異を持つがんにおいてがん細胞特異的に死滅させる（副作用が少ない）新規分子標的を探索することを目的とする。具体的には、悪性中皮腫の各原因遺伝子（BAP1変異、LATS2変異、SETDB1変異）に対する合成致死遺伝子をスクリーニングした結果得られた候補遺伝子から、表現型を確定することで絞り込むべき候補遺伝子を決定する。担がんマウスでの表現型を確認する。さらに、合成致死を誘導する分子機構の解析を行うことで、悪性中皮腫増殖の分子基盤や原因遺伝子／候補遺伝子の腫瘍における機能を明らかにするとともに、新規分子標的薬候補としての評価を行う。2022年度の成果は以下である。・LATS2変異に対して合成致死表現型を示すと考えられた候補遺伝子の一つSMG6について、１）LATS2変異悪性中皮腫細胞株においてSMG6をノックダウンすると細胞増殖が著しく低下すること、２）その際DNA損傷が起こり、アポトーシスが誘導されること、３）SMG6の機能のうち、ナンセンス変異依存mRNA分解機構の制御ではなく、TERTの制御がこの合成致死表現型に関わっていること、４）合成致死にはTERTの機能のうちRNA依存性DNAポリメラーゼ活性が必要なこと、５）担がんマウスでも同様に合成致死表現型を示すこと、を明らかとし、論文報告を行なった（Cell Death Discov. 2022）。・BAP1変異に対する2つの候補遺伝子についても解析を進めた。