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合成致死表現型を利用した腫瘍増殖機構の解析

使用合成致死表型分析肿瘤生长机制

基本信息

批准号：
21K06863
负责人：
村上優子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06863/
关键词：
悪性中皮腫合成致死

项目摘要

悪性中皮腫は難治性の腫瘍である。早期発見が難しく、診断時に外科的な根治切除は困難であることが多いにもかかわらず、現在も有効な化学療法は確立されていない。悪性中皮腫の原因遺伝子は現在までに報告されているものはいずれもがん抑制遺伝子であり、がん抑制遺伝子を活性化させる薬剤の開発は一般的に困難である。そこで、本課題では合成致死表現型を利用することでがん抑制遺伝子変異を持つがんにおいてがん細胞特異的に死滅させる（副作用が少ない）新規分子標的を探索することを目的とする。具体的には、悪性中皮腫の各原因遺伝子（BAP1変異、LATS2変異、SETDB1変異）に対する合成致死遺伝子をスクリーニングした結果得られた候補遺伝子から、表現型を確定することで絞り込むべき候補遺伝子を決定する。担がんマウスでの表現型を確認する。さらに、合成致死を誘導する分子機構の解析を行うことで、悪性中皮腫増殖の分子基盤や原因遺伝子／候補遺伝子の腫瘍における機能を明らかにするとともに、新規分子標的薬候補としての評価を行う。2022年度の成果は以下である。・LATS2変異に対して合成致死表現型を示すと考えられた候補遺伝子の一つSMG6について、１）LATS2変異悪性中皮腫細胞株においてSMG6をノックダウンすると細胞増殖が著しく低下すること、２）その際DNA損傷が起こり、アポトーシスが誘導されること、３）SMG6の機能のうち、ナンセンス変異依存mRNA分解機構の制御ではなく、TERTの制御がこの合成致死表現型に関わっていること、４）合成致死にはTERTの機能のうちRNA依存性DNAポリメラーゼ活性が必要なこと、５）担がんマウスでも同様に合成致死表現型を示すこと、を明らかとし、論文報告を行なった（Cell Death Discov. 2022）。・BAP1変異に対する2つの候補遺伝子についても解析を進めた。

Sexual mesodermis, cures, etc. In the early stage, radical surgery was performed at the end of the day, and there was a lot of trouble in the surgery. Now there is a chemical method to make sure that the surgery is done. The cause of the disease in the middle of the sex is now reported in the report. It is necessary to suppress the activity of the child, and to activate the cause of the disease in general. In this topic, we synthesize the lethal table type, which is based on the use of lethal agents to inhibit the growth of the target cells. The target is to explore new molecules with specific cell death patterns. The specific etiology (BAP1, LATS2, SETDB1) of sexual mesodermis was determined by the synthesis of lethal drugs. The results showed that the results showed that the patients were infected with each cause of disease, and the results showed that the results showed that the patients were infected with each cause. Be responsible for the confirmation of the table type. The molecular mechanism of synthetic lethality and synthetic lethality is used to analyze the molecular causes of human mesodermis and mesodermis, and the molecular mechanisms can be used to understand the health status of molecular agents and new regulations. The results of 2022 are as follows. The synthetic lethal table of LATS2 was used to show that there was a SMG6 response, 1) that the cell line of LATS2 infected mesodermis was infected by SMG6, 2) that the cell colonization of the cell line of the mesodermis was caused by the presence of a low level of DNA, 2) that the international DNA gene was activated, and that the virus was activated, and 3) that the SMG6 gene was activated. It depends on the mRNA decomposition mechanism to control the synthesis of lethal table, 4) the synthesis of lethal TERT, the ability of RNA-dependent DNA to detect the necessary activity, and 5) the ability of RNA-dependent lethal table to synthesize the same lethal table as well as Cell Death Discov. 2022). BAP1 is in the process of parsing in the first half of the year.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functional analysis of a gene showing a synthetic lethal phenotype for BAP1 mutation in malignant mesothelioma

显示恶性间皮瘤 BAP1 突变合成致死表型的基因的功能分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kirara Kobayashi;Koya Suzuki;Takashi Miida;Yoshitaka Sekido;Yuko Murakami-Tonami
通讯作者：
Yuko Murakami-Tonami

BAP1 変異悪性中皮腫細胞株における CHK2 の役割

CHK2 在 BAP1 突变的恶性间皮瘤细胞系中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
丹下将希;鈴木浩也;三井田孝;関戸好孝;村上（渡並）優子
通讯作者：
村上（渡並）優子

分裂酵母においてlong non-coding RNA であるmeiRNAは接合フェロモンがないときに転写活性化因子Rep1の発現を制御し、減数分裂の‘スタート’に必要である

在裂殖酵母中，meiRNA（一种长非编码 RNA）在没有交配信息素的情况下调节转录激活因子 Rep1 的表达，并且是减数分裂“开始”所必需的。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
村上（渡並）優子;小菅清二;新井洸;山田貴富;東間竜也;新屋孝則;岡﨑亜美;村上浩士
通讯作者：
村上浩士

LATS2変異悪性中皮腫においてSMG6はDNA損傷及び細胞増殖を制御する.

SMG6 调节 LATS2 突变恶性间皮瘤中的 DNA 损伤和细胞增殖。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
伊藤鑑;生田国大;酒井智久;小池宏;前田尚子;今釜史郎;西田佳弘;鈴木浩也,山岸良多,向井智美,紅朋浩,竹内一郎,門松健治,前田徹,村上浩士,三井田孝,関戸好孝,村上(渡並)優子.
通讯作者：
鈴木浩也,山岸良多,向井智美,紅朋浩,竹内一郎,門松健治,前田徹,村上浩士,三井田孝,関戸好孝,村上(渡並)優子.

Pi-Class Glutathione S-transferase (GSTP1)-Selective Fluorescent Probes for Multicolour Imaging with Various Cancer-Associated Enzymes