Molecular basis of tumorigenesis of pulmonary neuroendocrine cancer via REST and MYT1L

通过 REST 和 MYT1L 探讨肺神经内分泌癌肿瘤发生的分子基础

• 批准号: 21K06893
• 负责人: 矢澤 卓也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06893/
• 关键词: 肺癌; 神経内分泌癌; REST; MYT1L; 分化; 神経内分泌肺癌

肺腺癌に対するチロシンキナーゼ阻害剤を用いた分子標的治療による神経内分泌癌への形質転換現象が報告されており、肺癌治療領域において大きな問題となっている。癌細胞の形質転換現象は、細胞型、組織型の変化として表現され、一種のダイレクトリプログラミング現象と捉えることもできるが、その機序には不明な点が多く、実験的に再現することは難しい。研究代表者らはこれまでの研究から、肺腺癌細胞を上皮間葉転換状態に置くことが神経内分泌癌細胞への形質転換に必要な条件であることを示してきたが、RB1/TP53異常により上皮間葉転換状態が惹起された肺腺癌細胞にREST遺伝子の編集を加え、更に神経内分泌細胞特異的な転写因子であるASCL1及びPOU3F4遺伝子を共発現させることにより、腺癌細胞から神経内分泌癌細胞への形質転換に成功した。このことにより、RESTを発現欠如することが神経内分泌癌への形質転換に必要かつ重要な条件であることが示された。また神経内分泌癌細胞において、どのようなメカニズムによりREST発現欠如現象が惹起されるのかについて、micro RNA (miRNA)の関与を考え、検討を行った。神経内分泌癌細胞株と非神経内分泌癌細胞株を用い、miRNA発現状態を網羅的に解析したところ、数種のmiRNAが神経内分泌癌細胞株特異的に発現していること、そのうちの１種がREST発現を抑制することを突き止めた。次にMYT1Lの神経内分泌肺癌発生機序への関与について検討を行った。肺腺癌株に対しRB1、TP53の遺伝子編集を行い、これにMYT1Lを強制発現させることにより神経内分泌癌細胞への形質転換を試みた。結果として、RB1ノックアウト株、TP53ノックアウト株、RB1/TP53ノックアウト株いずれにおいても神経内分泌マーカー、神経特異的転写因子の発現誘導は見られなかった。

Lung adenocarcinoma is a major problem in the field of treatment of endocrine cancer. Cancer cell morphology changes, cell type, tissue type changes, and changes in expression, a type of cancer cell morphology changes, and changes in the mechanism of cancer cell morphology change, and changes in expression, cell type, and tissue type change. The study representative pointed out that the epithelial mesenchymal transition state of lung adenocarcinoma cells was caused by the abnormal RB1/TP53 and the necessary conditions for the cytoplasmic transition of neuroendocrine carcinoma cells were increased. In addition, neuroendocrine cell-specific transcription factors ASCL1 and POU3F4 were co-expressed in adenocarcinoma cells and neuroendocrine carcinoma cells. This is the most important condition for the development of endocrine cancer. The relationship between microRNA (miRNA) and REST development in endocrine cancer cells is discussed. Analysis of miRNA expression status in neuroendocrine carcinoma cell lines and non-neuroendocrine carcinoma cell lines, including several miRNAs that inhibit REST expression in neuroendocrine carcinoma cell lines Myt1L is a neuroendocrine lung cancer development process related to the development of the disease. A study on the gene expression of RB1 and TP53 in lung adenocarcinoma cells was carried out. The results showed that RB1, TP53, RB1/TP53 were induced by neuroendocrine factors and neurospecific factors.

项目成果

RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活性化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する

RB1/TP53失活的肺腺癌细胞通过REST失活和神经元特异性转录因子的共表达转化为神经内分泌癌

• 发表时间: 2022
• 作者: 正和明哲;矢澤卓也;矢澤華子;柏木維人;石井順;清水泰生;仁保誠治
• 通讯作者: 仁保誠治

LXRβ activation inhibits proliferation of small cell lung cancer cells through depletion of cellular cholesterol

LXRβ 激活通过消耗细胞胆固醇抑制小细胞肺癌细胞的增殖

• DOI: 10.21873/anticanres.15774
• 发表时间: 2022
• 期刊: Anticancer Res
• 影响因子: 2
• 作者: Kashiwagi K;Sato-Yazawa H;Ishii J;Kohno K;Tatsuka I;Miyazawa T;Takagi M;Chiba H;Yazawa T
• 通讯作者: Yazawa T

RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する

RB1/TP53失活的肺腺癌细胞通过REST失活和神经元特异性转录因子的共表达转化为神经内分泌癌

• 发表时间: 2022
• 作者: 矢澤華子;柏木維人;石井 順;河野 翔;小野崎聖人;野田修平;金野晃大;宮澤公輔;矢澤卓也
• 通讯作者: 矢澤卓也

REST Inactivation and Coexpression of ASCL1 and POU3F4 Are Necessary for the Complete Transformation of RB1/TP53-Inactivated Lung Adenocarcinoma into Neuroendocrine Carcinoma

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.03.007
• 发表时间: 2022-06-06
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Masawa, Meitetsu;Sato-Yazawa, Hanako;Yazawa, Takuya
• 通讯作者: Yazawa, Takuya