RNA activationにおける分子機構の解析

RNA激活的分子机制分析

• 批准号: 21K06953
• 负责人: 大野 慎一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06953/
• 关键词: DDX21; CDK9; AGO; TNRC6; RNA activation; microRNA

本研究は、miR-34aによるがん抑制遺伝子ZMYND10の発現誘導をRNA activation (RNAa)機構の評価系として、この現象に関わる分子群を同定し、RNAa現象の普遍的な分子メカニズムを明らかにする。この研究目的を達成するために、プロテオーム解析による核内AGO/TNRC6複合体の解析を実施した。結果、核内AGO/TNRC6と複合体を形成する多数のタンパク質を同定し、特にAGOおよびTNRC6の両方に強く結合するタンパク質としてRNAヘリカーゼの一種であるDDX21を同定した。一方で、DDX21はrRNAの合成に関わるRNAヘリカーゼであり、転写因子としての機能は報告されていない。このことから、DDX21は核内AGO/TNRC6を中核とするRNAa複合体を構成する重要な因子であるが、直接的な転写活性化因子は別に存在すると考えられた。DDX21は、CDK9と複合体を形成し、Pol II pausing（転写の一時停止)を解除することで転写を活性化させるというNature誌の報告（Nature. 2015 February 12; 518(7538): 249-253.）があることからCDK9について解析した。結果、CDK9も核内AGO/TNRC6複合体に含まれること、CRISPR/Casおよび低分子阻害剤を用いたCDK9の抑制は、RNAaも抑制することを明らかにした。以上のことから、核内miRNA/AGO/TNRC6複合体は、DDX21/CDK9複合体を介して、Pol II pausing の解放により転写を活性化させている可能性が示唆された。この新しいRNAa分子機構のモデルは、論文としてCell Reports誌に掲載された（Cell Rep. 2022 Apr 12;39(2):110673.）。

This study は, miR - 34 a に よ る が ん inhibit heritage 伝 son ZMYND10 の 発 now activation induced を RNA (RNAa) institutions の review 価 と し て, こ の phenomenon に masato わ る molecular group of を with し, の RNAa phenomenon common molecular メ な カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る. The research objective of <s:1> <s:1> is to を achieve するために, プロテ <s:1> ム ム analyze による the AGO/TNRC6 complex in the nucleus <s:1> analyze を implement た. Results, nuclear line/TNRC6 と complex を form す る most の タ ン パ ク qualitative を with fixed し, に line お よ び TNRC6 の struck strong party に く combining す る タ ン パ ク qualitative と し て RNA ヘ リ カ ー ゼ の a で あ る DDX21 を be し た. Party で, DDX21 は rRNA の synthetic に masato わ る RNA ヘ リ カ ー ゼ で あ り, planning to write factor と し て の function は report さ れ て い な い. こ の こ と か ら, DDX21 は nuclear within a line/TNRC6 を in nuclear と す る RNAa complex を constitute す る important factor な で あ る が, direct な planning write activation factor は don't exist に す る と exam え ら れ た. DDX21 は, CDK9 と complex を し, pausing Pol II (planning write の temporarily stop) を remove す る こ と で planning write を activeness さ せ る と い う Nature tzu の report (Nature. 2015 February 12; 518(7538): 249-253.) がある た と ら らCDK9に に て て て analysis た た. Results, CDK9 も core line/TNRC6 complex contains に ま れ る こ と, CRISPR/Cas お よ び low molecular resistance against tonic を い た CDK9 の は, RNAa も inhibit す る こ と を Ming ら か に し た. Above の こ と か ら, nuclear micrornas/line/TNRC6 complex は, DDX21 / CDK9 complex を interface し て, Pol II pausing の liberation に よ り planning write を activeness さ せ て い が る possibility in stopping さ れ た. <s:1> <s:1> a new molecular structure of <s:1> RNAa, <s:1> モデ と に, と, て, published in に Cell Reports, された (Cell Rep. 2022 Apr 12;39(2):110673.)

项目成果

Northwestern University/Weill Cornell Medicine(米国)

西北大学/威尔康奈尔医学院（美国）

Model mice that mimic the genotype of DICER1 syndrome develop hepatic mesenchymal hamartoma.

模仿 DICER1 综合征基因型的模型小鼠会出现肝间叶错构瘤。

• 发表时间: 2021
• 作者: 大野慎一郎;原田裕一郞;黒田雅彦
• 通讯作者: 黒田雅彦

A mouse model of DICER1 syndrome develops cirrhosis, bile duct hyperplasia and hepatic tumors

DICER1 综合征小鼠模型出现肝硬化、胆管增生和肝脏肿瘤

• 发表时间: 2022
• 作者: 大野慎一郎;原田裕一郞;黒田雅彦
• 通讯作者: 黒田雅彦

A mouse model of DICER1 syndrome develops hepatic mesenchymal hamartoma.

DICER1 综合征小鼠模型会出现肝间质错构瘤。

• 发表时间: 2022
• 作者: 大野慎一郎;原田裕一郞;黒田雅彦
• 通讯作者: 黒田雅彦