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RNA activationにおける分子機構の解析

RNA激活的分子机制分析

基本信息

批准号：
21K06953
负责人：
大野慎一郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06953/
关键词：
DDX21 CDK9 AGO TNRC6 RNA activation microRNA

项目摘要

本研究は、miR-34aによるがん抑制遺伝子ZMYND10の発現誘導をRNA activation (RNAa)機構の評価系として、この現象に関わる分子群を同定し、RNAa現象の普遍的な分子メカニズムを明らかにする。この研究目的を達成するために、プロテオーム解析による核内AGO/TNRC6複合体の解析を実施した。結果、核内AGO/TNRC6と複合体を形成する多数のタンパク質を同定し、特にAGOおよびTNRC6の両方に強く結合するタンパク質としてRNAヘリカーゼの一種であるDDX21を同定した。一方で、DDX21はrRNAの合成に関わるRNAヘリカーゼであり、転写因子としての機能は報告されていない。このことから、DDX21は核内AGO/TNRC6を中核とするRNAa複合体を構成する重要な因子であるが、直接的な転写活性化因子は別に存在すると考えられた。DDX21は、CDK9と複合体を形成し、Pol II pausing（転写の一時停止)を解除することで転写を活性化させるというNature誌の報告（Nature. 2015 February 12; 518(7538): 249-253.）があることからCDK9について解析した。結果、CDK9も核内AGO/TNRC6複合体に含まれること、CRISPR/Casおよび低分子阻害剤を用いたCDK9の抑制は、RNAaも抑制することを明らかにした。以上のことから、核内miRNA/AGO/TNRC6複合体は、DDX21/CDK9複合体を介して、Pol II pausing の解放により転写を活性化させている可能性が示唆された。この新しいRNAa分子機構のモデルは、論文としてCell Reports誌に掲載された（Cell Rep. 2022 Apr 12;39(2):110673.）。

In this study, miR-34a inhibits RNA activation induced by ZMYND10. (RNAa) The organization's evaluation system is the same, the phenomenon is the same as the molecular group, and the RNAa phenomenon is the common molecule. The purpose of the research is to achieve the goal of achieving the goal of analyzing the AGO/TNRC6 complex in the nucleus and performing the analysis. As a result, the AGO/TNRC6 complex in the nucleus was formed, and the majority of the AGO/TNRC6 complexes were formed. RC6の両squareにstrongくcombineするタンパクqualityとしてRNAヘリカーゼのa kind ofであるDDX21を同定した. One side, DDX21 rRNA synthesis and function report, RNA synthesis and function report.このことから、DDX21 はAGO/TNRC6 in the core とするRNAa complex をThe important factor that constitutes the するであるが, the direct activation factor of the な転WRITE, the existence of the すると卡えられた. DDX21, CDK9, complex formation, Pol II pausing (転WRITE, temporary stop), release, activation, activation, Nature report (Nature. 2015 February 12; 518(7538): 249-253.）があることからCDK9についてanalyticsした. As a result, the AGO/TNRC6 complex in the nucleus of CDK9 is contained and the CRISPR/Cas low molecular inhibitor is used. CDK9 is inhibited and RNAa is inhibited. Above, the possibility of activation and activation of the nuclear miRNA/AGO/TNRC6 complex, DDX21/CDK9 complex, and Pol II pausing are indicated.この新しいRNAa molecular structureのモデルは, paper としてCell Reports published by された (Cell Rep. 2022 Apr 12;39(2):110673.).